综述：大脑衰老的细胞编排：神经免疫网络视角

《Frontiers in Aging Neuroscience》：The cellular choreography of brain aging: a neuroimmune network perspective

　　

大脑衰老日益被认为是一个异质性的系统层面过程，涉及神经元、胶质细胞、血管及免疫相关细胞群之间的动态相互作用。单细胞（single?cell）与空间组学（spatial omics）技术的最新进展揭示了多样化的细胞衰老轨迹、区域特异性脆弱性，以及整个衰老大脑中细胞间通讯网络的广泛重塑。这些发现挑战了对衰老的还原论观点，并强调了理解细胞相互作用如何共同塑造神经功能与韧性的重要性。在本篇小型综述中，研究人员从神经免疫与基于网络的视角审视大脑衰老，聚焦于神经元、胶质细胞与血管成分之间的协调互作如何在衰老过程中调控组织稳态。研究人员提出了“细胞编排（cellular choreography）”这一概念，将其作为一种系统层面的框架，用以理解神经元、胶质细胞、血管成分及神经免疫信号通路之间的动态相互作用如何塑造大脑衰老。这些细胞系统并非独立发挥作用，而是在神经血管单元（neurovascular unit, NVU）中持续协调代谢支持、炎症反应、突触活动与血管调节。衰老会逐渐改变这些相互作用，导致突触功能障碍、胶质反应性增强、血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）受损及慢性低度炎症。研究人员进一步讨论了共享的分子程序——包括线粒体功能障碍、蛋白质稳态（proteostasis）受损、细胞衰老（cellular senescence）、DNA损伤反应与表观遗传重塑——这些程序影响多种细胞群体，并在相互连接的细胞网络中传播功能障碍。最后，研究人员强调了新兴的纵向、多组学（multiomic）及基于干细胞的方法，这些方法正开始跨多个生物尺度绘制细胞衰老轨迹。在系统层面框架内整合这些方法，有望改进早期生物标志物与治疗靶点的识别，以促进具有韧性的健康大脑衰老。

1 引言：作为多细胞网络过程的大脑衰老

大脑衰老日益被视作一个动态且多因素的过程，源于中枢神经系统内多种细胞群的相互作用。神经元与胶质细胞（包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）及血管成分共同构成高度互联的细胞系统，维持神经稳态并支持全生命周期的认知功能。随着衰老进展，这些相互作用发生渐进且深刻的变化，影响突触通讯、代谢支持、免疫监视与神经血管耦合。大脑衰老并非反映单一细胞类型的孤立衰退，而是源于多个细胞区室的协调变化，这些变化共同重塑了大脑的功能结构。该过程的一个核心特征是衰老在细胞类型、脑区乃至同一群体单个细胞之间均表现出显著的异质性。神经元亚型对代谢应激和突触功能障碍表现出差异性的易感性，而胶质细胞则呈现多样的反应状态，可在保护性与促炎表型之间转换，从而促进神经炎性衰老（neuroinflammaging）。同样，神经血管单元（NVU）的血管成分表现出区域特异性的改变，影响血脑屏障（BBB）的完整性与脑灌注。这种细胞多样性表明，大脑衰老沿着不同的轨迹展开，这些轨迹因神经回路和解剖区域而异。在此背景下，大脑衰老可被视为一种细胞编排过程，神经元、胶质细胞、血管及免疫相关细胞在高度互联的信号网络中动态互作。这些协调的相互作用调控着突触活动、代谢交换、血管稳态和炎症反应，这些过程对维持神经功能至关重要。随着衰老进展，细胞通讯、代谢平衡和免疫调节的改变逐渐重塑这些网络相互作用，促进回路功能障碍并增加对神经退行性疾病的易感性。因此，在分子、细胞和系统层面理解这种协调的细胞编排，对于解析驱动大脑衰老的机制以及确定支持全生命周期神经韧性的策略至关重要。

2 衰老大脑的异质性与脆弱性

大脑衰老并不在细胞群或解剖区域中均匀发生。越来越多的证据表明，不同的细胞类型遵循不同的衰老轨迹，表现为细胞特异性的转录、代谢和功能变化。这些轨迹反映了固有的细胞程序以及局部微环境和细胞间信号网络的影响。因此，对衰老相关功能障碍的易感性在不同神经元和非神经元群体之间存在显著差异，塑造了大脑衰老的空间和功能格局。神经元对其衰老相关应激源的易感性表现出明显的异质性。某些神经元亚型——包括长程投射神经元和高代谢需求的兴奋性神经元——似乎特别容易受线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损和突触改变的影响。转录组分析揭示了与突触维持、钙信号传导和能量代谢相关的年龄相关基因表达变化。例如，人前额叶皮层的单核RNA测序显示了兴奋性神经元的亚型特异性转录变化，包括参与突触传递和线粒体通路的基因表达改变。同样，小鼠大脑的研究表明，神经元群体表现出异质的转录衰老特征，提示神经元身份强烈影响其衰老轨迹。胶质细胞群在衰老反应中也表现出显著的异质性。小胶质细胞经历转录重塑，其特征是炎症介质、免疫受体以及与吞噬活性相关基因的表达增加。单细胞分析已鉴定出随年龄增长出现的不同小胶质细胞状态，包括与炎症启动和免疫监视改变相关的群体。星形胶质细胞同样表现出与代谢支持、神经递质调节和炎症信号传导相关的年龄依赖性基因表达变化，表明胶质衰老涉及沿一系列反应表型的转变，而非单一的统一状态。少突胶质细胞谱系细胞在衰老过程中表现出分化动力学和髓鞘维持的改变，提示白质完整性也可能反映细胞类型特异性的衰老过程。区域差异进一步增加了大脑衰老的异质性格局。比较转录组研究显示，某些脑区——如海马、前额叶皮层和黑质——比其他区域更早或更显著地出现分子和细胞改变。这些区域特异性的脆弱性可能源于神经元组成、代谢需求、连接模式以及系统性因子暴露的差异。空间转录组分析表明，衰老相关基因表达变化在皮质层和海马亚区之间存在显著差异，凸显了局部微环境在塑造细胞衰老反应中的重要性。这些技术正在转变我们对衰老如何在细胞网络中展开的理解，揭示出促成大脑衰老的区域特异性基因表达程序和细胞间通讯通路。理解这种多样性对于确定驱动不同细胞群脆弱性或韧性的机制至关重要。

3 神经元衰老：突触与代谢衰退

神经元是大脑中代谢需求最高且寿命最长的细胞之一，使其特别容易受到衰老累积效应的影响。尽管广泛的神经元丢失并非正常衰老的决定性特征，但大量研究表明，神经元生理功能的分子和功能性改变会随时间推移逐步出现。这些变化包括突触功能障碍、线粒体功能受损和神经元兴奋性改变，共同促成与年龄相关的神经回路表现和认知功能变化。神经元衰老最一致的特征之一是突触完整性和可塑性的逐步下降。突触的结构和功能变化包括树突棘密度降低、突触蛋白表达改变以及神经传递受损。这些变化会破坏突触连接并降低神经回路的信息传递效率。实验研究证明，衰老与长时程增强（long?term potentiation, LTP）减弱及突触可塑性改变相关，在海马这一对学习和记忆至关重要的区域尤为明显。人类研究提供了衰老过程中突触脆弱性的汇聚证据。尸检和神经影像学研究发现，与衰老相关的突触改变包括突触密度标志物减少、树突棘形态改变以及与认知衰退相关的海马和皮质网络功能连接改变。线粒体功能障碍是神经元衰老的另一个关键特征。神经元高度依赖氧化磷酸化来维持突触传递和离子稳态，因此线粒体完整性对神经元存活和功能至关重要。随着年龄增长，线粒体呼吸能力下降、活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生增加以及线粒体动力学受损。实验证据表明，衰老神经元积累线粒体DNA突变，并表现出线粒体生物合成和质量控制系统缺陷。这些改变会损害ATP生成并增加氧化应激，从而影响突触传递和神经元韧性。人类研究证据同样提示线粒体衰退参与神经元衰老。人皮质组织分析显示，与年龄相关的线粒体基因表达变化和呼吸链活性下降。此外，神经影像学研究指出，特定脑区的代谢活动随年龄增长而下降，包括前额叶皮层和海马，这与神经元能量代谢受损一致。神经元衰老还伴随内在兴奋性和钙稳态的改变。老年海马神经元的电生理记录显示钙内流增加和后超极化电流延长，这可能改变放电模式并损害突触可塑性。这些变化可能源于离子通道表达改变、钙缓冲受损或线粒体功能障碍。这种兴奋性变化可能对网络动力学产生重要影响，影响突触整合、信号保真度以及衰老过程中代偿活动与回路不稳定之间的平衡。突触功能障碍、代谢衰退和兴奋性改变的联合效应最终会影响神经回路的组织和性能。在系统层面，这些改变可能导致网络灵活性下降和信息处理效率降低。然而，衰老大脑也表现出相当大的可塑性，代偿机制——包括突触重塑和替代回路的募集——可能帮助许多个体维持认知功能。总之，神经元衰老反映了突触、代谢和电生理变化的复杂相互作用，而非单纯的神经元丢失。在更广泛的大脑细胞网络背景下，这些神经元改变与胶质和血管群体的衰老相关变化密切互作，共同调控神经元功能并塑造衰老大脑不断演化的细胞格局。

4 胶质反应性与神经炎症

胶质细胞是大脑稳态的核心调节者，在塑造神经元功能、代谢平衡和免疫监视方面发挥关键作用。然而，在衰老过程中，胶质群体经历深刻的转录、代谢和功能重塑。这些变化促使稳态支持向慢性低度炎症转变，这一现象常被描述为神经炎性衰老（neuroinflammaging）。衰老过程中的胶质反应涵盖一系列表型，这些表型因脑区、细胞亚型和环境条件而异。人类转录组和空间分析证据表明，衰老相关的胶质变化具有区域异质性，并涉及炎症、代谢和吞噬信号通路的改变。胶质细胞并非孤立发挥作用：小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系细胞与神经元及血管成分形成相互连接的调控网络，共同塑造大脑衰老的轨迹。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻先天免疫细胞，是神经免疫应答的主要介导者。在生理条件下，小胶质细胞持续巡视脑实质，清除细胞碎片、重塑突触并支持神经元存活。然而，衰老深刻改变小胶质细胞的表型和功能，导致其进入通常被称为小胶质细胞启动（microglial priming）的状态。启动的小胶质细胞表现出促炎细胞因子基础表达增加以及对次级刺激的反应性增强。即使在无明显病理的情况下，衰老小胶质细胞也显示出肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）、白细胞介素?1β（interleukin?1β, IL?1β）和白细胞介素?6（interleukin?6, IL?6）等炎症介质水平升高，反映了慢性低度炎症状态。这种持续的炎症信号传导促进了炎性衰老现象的形成。从机制上讲，多种过程参与了小胶质细胞启动。衰老小胶质细胞表现出涉及NF?κB等免疫信号通路的转录程序改变、吞噬效率下降，以及因溶酶体降解受损导致的细胞废物积累。这些变化可导致小胶质细胞维持组织稳态的能力逐步下降。此外，衰老小胶质细胞会积累由持续髓鞘更新产生的髓鞘碎片，这可能使溶酶体通路超负荷并促进细胞衰老。近期单细胞转录组研究进一步揭示了与衰老相关的独特小胶质细胞状态的出现。这些状态包括以炎症信号传导、脂质代谢改变和应激反应通路为特征的不同群体。星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的胶质细胞群，执行多种对神经元存活和突触活动至关重要的功能。这些功能包括调节神经递质清除、维持细胞外离子平衡、调节突触可塑性，以及通过星形胶质细胞?神经元代谢偶联系统为神经元提供代谢支持。在衰老过程中，星形胶质细胞经历显著的表型变化，产生一系列反应状态。反应性的星形胶质细胞表现出基因表达模式改变、形态肥大以及细胞因子和生长因子分泌的变化。重要的是，星形胶质细胞可根据周围微环境采取从保护性到神经毒性不等的功能状态。驱动星形胶质细胞反应性的一个关键机制涉及活化小胶质细胞的信号传导。小胶质细胞释放的TNF?α、IL?1α和补体成分C1q等促炎分子可诱导星形胶质细胞采用常被称为A1样反应性星形胶质细胞的神经炎症表型。这些星形胶质细胞下调参与突触支持的基因，并开始释放可能促进神经元损伤和突触丢失的炎症介质和补体蛋白。除免疫相关功能外，星形胶质细胞在神经元代谢支持中也发挥核心作用，尤其是通过星形胶质细胞?神经元乳酸穿梭机制。星形胶质细胞代谢葡萄糖，并在高活动期将乳酸作为能量底物提供给神经元。衰老可能通过改变星形胶质细胞糖酵解、线粒体代谢和底物运输破坏这种代谢偶联，从而加剧神经元能量不足并促成与年龄相关的突触功能下降。星形胶质细胞还通过调节血脑屏障完整性和神经血管耦合的血管周围终足与脑血管密切互动。因此，衰老过程中的星形胶质细胞功能障碍可影响血管信号传导，凸显了胶质反应性与神经血管改变之间的相互作用。少突胶质细胞及其祖细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）负责形成和维持绝缘轴突并促进动作电位快速传导的髓鞘。髓鞘日益被认为是一种在整个生命过程中持续重塑的动态结构。然而，衰老与髓鞘维持和再生的进行性破坏相关。结构研究显示，衰老导致髓鞘碎裂、髓鞘变薄以及髓鞘碎片积累，特别是在白质束和联络纤维中。这些变化会损害轴突传导速度并破坏神经回路内的同步性，可能导致衰老人群中观察到的认知减慢。在细胞层面，少突胶质细胞谱系细胞表现出与年龄相关的分化和再生能力改变。OPCs在成人大脑中持续存在，通常在脱髓鞘后通过生成新的少突胶质细胞作出反应。然而，在衰老过程中，OPC增殖和分化效率下降，降低了髓鞘修复能力。这种下降可能源于OPC转录程序的固有改变以及衰老大脑微环境中的外在因素。与其他胶质细胞的相互作用在调节少突胶质细胞衰老中发挥重要作用。小胶质细胞参与髓鞘碎片清除并释放影响OPC分化的信号。但在衰老大脑中，小胶质细胞功能障碍可能损害这一过程并抑制有效的髓鞘再生。同样，星形胶质细胞通过提供髓鞘合成所需的脂质和代谢底物来支持少突胶质细胞代谢。因此，星形胶质细胞代谢通路失调可能间接影响衰老过程中的髓鞘维持。综上，胶质衰老代表了一个涉及免疫激活、代谢重塑和髓鞘完整性结构改变的互联网络过程。小胶质细胞启动、星形胶质细胞反应性和少突胶质细胞功能障碍并非独立发生，而是与大脑的神经元和血管成分动态互作。这些复杂的胶质反应在塑造衰老大脑炎症和代谢格局方面发挥关键作用，并为神经元衰老和神经退行过程的展开提供了细胞环境。

5 血管与神经血管衰老

脑血管通过调节氧气、葡萄糖和循环因子的输送，同时保护神经组织免受潜在有害的血源性物质侵害，在维持大脑稳态中发挥核心作用。这些功能由神经血管单元（NVU）介导——这是一个高度整合的系统，由内皮细胞、周细胞、血管平滑肌细胞、星形胶质细胞终足、小胶质细胞和神经元组成。随着衰老进展，该系统内的结构和功能改变逐渐损害血管完整性及跨细胞区室的通讯，从而促进神经元功能障碍并增加对神经退行性疾病的易感性。衰老过程中最显著的血管变化之一是血脑屏障（BBB）完整性逐步下降。BBB主要由连接紧密连接的内皮细胞以及血管周围细胞和星形胶质细胞终足构成。这种结构严格控制循环系统与中枢神经系统之间的分子交换，确保稳定的离子环境并保护神经组织免受毒素和病原体侵害。在衰老过程中，多种结构和分子变化损害BBB功能，包括紧密连接蛋白表达减少、内皮通透性增加，以及调节营养输入和废物清除的转运机制受损。实验研究证明，衰老与血浆蛋白渗入脑实质增加相关，表明屏障选择性下降和BBB完整性受损。人类神经影像学和脑脊液研究进一步提示，BBB通透性随年龄增长而增加，尤其是在与认知衰退相关的海马区域。近期研究认为，内皮细胞衰老可能是BBB退化的关键驱动因素。随着年龄增长，这些细胞经历以氧化应激、慢性低度炎症和一氧化氮生物利用度降低为特征的分子和功能变化。这些改变损害血管舒张并破坏血管与神经细胞之间的通讯。衰老的内皮细胞表现出代谢和炎症特征改变、紧密连接完整性下降以及与周细胞和星形胶质细胞的相互作用减弱，共同削弱脑微血管的屏障功能。因此，衰老过程中的内皮功能障碍不仅是一种血管现象，还是一个涉及血管与神经细胞类型之间双向信号传导的网络层面过程。重要的是，BBB破坏的后果超出了血管病理学范畴。通透性增加会使神经组织暴露于循环炎症介质、免疫细胞和血浆蛋白中，从而促进胶质活化和神经元功能障碍，将血管衰老与神经炎症过程联系起来。神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）是指局部神经元活动触发脑血流快速增加以满足代谢需求的动态过程。该过程涉及神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞之间的协调信号传导。衰老会破坏这种精细调节的通讯，导致神经元活动与血管供应之间的匹配受损。实验研究显示，老年动物模型在感觉或神经元刺激后的NVC反应减弱，表明血管对神经信号的响应能力下降。机制上，这些损害可能源于星形胶质细胞功能障碍、内皮氧化应激或血管活性信号通路（如一氧化氮和前列腺素信号传导）的改变。人类功能成像研究也提示，NVC随年龄增长变得低效。功能磁共振成像测量的血流动力学反应改变表明，老年人大脑对神经元激活的血管反应延迟或减弱，反映了血管适应能力的下降。这种变化可能使神经成像信号的解释复杂化，并可能导致衰老人群认知灵活性和处理效率下降。综上，这些发现凸显了血管衰老不仅限于血管内的结构变化，而是代表了神经血管单元更广泛的系统层面转变。内皮功能障碍、BBB破坏和灌注减少与胶质反应性及神经元代谢应激密切互作，形成反馈回路，放大全脑的细胞易感性。理解这些相互作用对于将大脑衰老解释为多细胞网络现象至关重要，其中血管成分在塑造神经元韧性和神经退行疾病易感性方面发挥关键作用。

6 驱动细胞衰老的分子程序

尽管神经元、胶质细胞和血管细胞表现出不同的衰老轨迹，但许多潜在机制在细胞类型间是共享的，反映了随时间积累的共同分子应激程序。这些过程——包括线粒体功能障碍、蛋白质稳态受损、细胞衰老、DNA损伤反应和表观遗传重塑——构成了细胞衰老的相互关联的标志，逐步重塑大脑的功能格局。线粒体是细胞能量代谢、钙稳态和凋亡信号传导的核心调节者。在衰老大脑中，线粒体功能在多种细胞类型中下降，导致ATP生成减少、活性氧（ROS）产生增加以及代谢灵活性受损。与年龄相关的线粒体动力学变化——包括融合、分裂和线粒体自噬（mitophagy）失调——进一步促进细胞内受损线粒体的积累。线粒体质量控制受损可能加剧氧化应激并破坏细胞代谢，形成加速细胞衰老的反馈回路。在胶质细胞中，线粒体功能障碍也可能影响炎症信号通路，从而将代谢衰退与神经炎症联系起来。蛋白质稳态（proteostasis）的维持对细胞功能和存活至关重要。蛋白质稳态网络涵盖蛋白质合成、折叠、运输和降解通路，包括泛素?蛋白酶体系统和自噬?溶酶体通路。在衰老过程中，这些系统的效率逐步下降，导致错误折叠或受损蛋白质的积累。在神经元中，蛋白质稳态受损可通过改变突触蛋白和信号分子的周转破坏突触功能。同样，胶质细胞依赖高效的蛋白质质量控制机制来维持其多样的生理功能，包括免疫监视和代谢支持。在衰老小胶质细胞和星形胶质细胞中观察到自噬和溶酶体通路的功能障碍，可能促进细胞碎片积累并加剧炎症信号传导。蛋白质稳态的下降与神经退行性疾病尤为相关，因为病理性蛋白聚集是其决定性特征。但即使在正常衰老中，蛋白质稳态的细微损伤也可改变细胞信号传导和应激反应，提示蛋白质质量控制通路是决定大脑衰老轨迹的关键因素。细胞衰老的特征是稳定的细胞周期停滞状态，伴随基因表达、代谢活性和分泌行为的深刻变化。虽然这种状态在组织修复和肿瘤抑制等过程中发挥重要的生理作用，但随年龄增长衰老细胞的积累可促进组织功能障碍。在大脑中，衰老已在多种细胞类型中被描述，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞祖细胞和内皮细胞。衰老细胞通常表现出衰老相关分泌表型（senescence?associated secretory phenotype, SASP），其特征是释放炎症细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子。这种分泌谱可影响邻近细胞并改变周围的微环境，从而放大炎症信号传导并促进NVU内的细胞功能障碍。近期证据表明，衰老胶质细胞可能促进慢性神经炎症并损害髓鞘再生和突触重塑等再生过程。同样，内皮细胞衰老与BBB破坏和血管功能障碍相关，将细胞衰老与衰老中更广泛的神经血管改变联系起来。基因组损伤的积累是细胞衰老的另一个核心驱动因素。DNA损伤源于多种来源，包括氧化应激、复制错误和环境损伤。尽管细胞拥有复杂的DNA修复机制，但这些系统的效率随年龄下降，导致基因组不稳定性逐步积累。神经元因其高代谢活性和长寿命而对DNA损伤特别易感。持续性DNA损伤可破坏转录程序并损害神经元功能。在胶质和血管细胞中，DNA损伤可激活应激信号通路和炎症反应，进一步促进细胞功能障碍。DNA损伤反应通路的激活还可促进细胞衰老和凋亡，将基因组不稳定性与衰老的其他标志联系起来。这些过程可能作为引发更广泛分子级联的上游触发因素，影响衰老大脑中的细胞稳态。表观遗传机制——包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑——在调节基因表达和维持细胞身份方面发挥关键作用。在衰老过程中，表观遗传景观经历渐进性改变，导致转录漂移（transcriptional drift），其特征为基因表达模式的变异性和失调增加。与年龄相关的DNA甲基化模式变化已被广泛记录，并构成了估计各组织生物学年龄的表观遗传时钟的基础。在大脑中，表观遗传重塑影响参与突触功能、免疫信号传导和代谢调节的基因。这些变化可能影响神经元和胶质细胞对环境刺激和应激信号的反应性。重要的是，表观遗传改变也可与其他分子衰老过程相互作用。例如，线粒体功能障碍和代谢变化可通过改变细胞代谢物水平影响染色质修饰酶，而DNA损伤反应可触发染色质重塑事件。这些相互作用凸显了分子衰老通路的整合性质。综上，线粒体功能障碍、蛋白质稳态下降、细胞衰老、基因组不稳定性和表观遗传重塑形成了一个相互关联的过程网络，共同驱动大脑的细胞衰老。虽然每种机制都可能影响特定的细胞功能，但它们的相互作用可能产生系统性变化，影响神经元信号传导、胶质活化和血管完整性。重要的是，这些分子程序可跨越多种细胞类型运作，提示大脑衰老源于复杂细胞网络内共享细胞应激通路的整合。

7 大脑衰老的系统层面整合

尽管单个细胞和分子机制促成了大脑的年龄相关变化，但越来越多的证据表明，大脑衰老从根本上说是一个系统层面的现象，源于相互作用的细胞、信号通路和代谢过程的复杂网络。神经元、胶质群体和血管成分在NVU和更广泛的大脑微环境中形成高度互联的信号系统。随着衰老进展，细胞通讯、代谢协调与免疫信号的改变可能逐步重塑这些网络，最终影响神经回路功能和疾病韧性。因此，理解大脑衰老需要能够捕捉跨空间和分子尺度的多细胞相互作用的整合框架。大脑细胞类型之间的通讯依赖于复杂的信号网络，涉及神经递质、细胞因子、生长因子、代谢中间体和细胞外囊泡。这些信号使神经元、胶质细胞和血管细胞能够协调代谢供应、免疫反应和突触可塑性。然而，在衰老过程中，这些信号网络的架构可能发生显著重塑。单细胞和空间转录组研究揭示了多种细胞类型中配体?受体信号通路的年龄相关变化，表明大脑微环境内细胞间通讯发生了转变。例如，在衰老组织中，已在神经元和胶质群体中鉴定出细胞因子信号传导、补体通路和代谢通讯网络的改变。这些变化可影响突触调节、免疫激活和组织修复过程，凸显了分子信号网络如何在衰老大脑中整合细胞反应。重要的是，这些信号通路通常涉及双向和多向相互作用。神经元通过神经递质信号传导和神经元活动模式影响小胶质细胞活化，而胶质细胞则通过细胞因子和代谢信号调节神经元兴奋性和突触重塑。星形胶质细胞还协调神经元与血管之间的代谢交换，将神经元活动与血管反应联系起来。这种互联的通讯网络使大脑能够动态调节其功能状态，但当调节机制随年龄受损时，也可能传播功能障碍。系统层面大脑衰老的一个核心特征是免疫、神经和血管信号系统的紧密整合。NVU为这些相互作用提供了结构和功能框架，将神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞整合成一个协调的调节系统。该单元控制脑血流、维持BBB完整性并调节中枢神经系统内的免疫监视。在衰老过程中，该系统一个组分的功能障碍可影响整个网络。例如，内皮功能障碍和BBB完整性受损可使外周免疫因子渗入大脑，改变小胶质细胞活化和星形胶质细胞信号传导。相反，活化小胶质细胞和星形胶质细胞产生的炎症介质可影响血管功能，改变内皮信号通路和血管张力。近期关于神经血管衰老的研究强调，血管细胞本身经历转录和功能重塑，影响神经元代谢、免疫运输和大脑代谢废物清除。这些血管变化可能损害氧气和葡萄糖输送，破坏BBB的