受生精小管启发的同轴生物打印技术所制备的细胞外囊泡，通过调节Wnt4/β-连环蛋白信号通路来恢复莱迪希细胞的类固醇生成能力

《Journal of Nanobiotechnology》：Seminiferous tubule–inspired coaxial bioprinting–derived extracellular vesicles restore Leydig cell steroidogenesis through modulation of Wnt4/β-catenin signaling

　　

摘要

化疗引起的生殖腺毒性会损害莱迪希细胞的类固醇生成能力，从而导致睾酮缺乏。而睾丸屏障与免疫微环境以及生物制剂的制备限制进一步阻碍了其修复。受生精小管管状结构的启发，我们开发了一种基于同轴生物打印的封装培养技术，该技术能够生成连续的核壳结构水凝胶微纤维，用于高密度3D培养人类脐带间充质干细胞，并实现条件培养基的持续收集，进而产生具有生精小管结构的同轴生物打印衍生细胞外囊泡（STi-EVs）。我们在4-过氧化环磷酰胺损伤的TM3模型以及环磷酰胺诱导的小鼠模型中，将STi-EVs与传统2D培养衍生的细胞外囊泡（2D-EVs）进行了直接对比。在细胞活力、类固醇生成功能的恢复以及睾酮分泌方面，STi-EVs的表现始终优于2D-EVs，同时更能有效改善睾丸组织病理学状况并恢复体内血清睾酮水平。转录组分析显示Wnt信号通路起关键作用，尤其是Wnt4基因；通过多种验证方法以及Wnt4功能增强和缺失实验、β-连环蛋白稳定实验进一步证实，调节Wnt4/β-连环蛋白信号通路确实有助于STi-EVs介导的类固醇生成功能恢复。总体而言，这项工作将可规模化的细胞外囊泡制造技术与针对烷化化疗后内分泌后遗症的机制导向修复策略相结合。

图表摘要

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