《HemaSphere》：Varnimcabtagene autoleucel (ARI-0001) in relapsed or refractory mantle cell lymphoma
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瓦尔尼姆卡布塔基因奥托卢塞尔（var-cel）是一种自体CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，采用适应性分次给药策略。研究人员开展了一项多中心回顾性研究，评估var-cel在四个西班牙中心治疗的复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的安全性
瓦尔尼姆卡布塔基因奥托卢塞尔（var-cel）是一种自体CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，采用适应性分次给药策略。研究人员开展了一项多中心回顾性研究，评估var-cel在四个西班牙中心治疗的复发或难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的安全性和有效性，包括纳入CART19-BE-01试验的患者及后续同情用药项目的患者。共30例患者接受白细胞单采术，27例在淋巴细胞清除后接受分次输注var-cel（0.1至5×106 CAR T细胞/kg，分三次递增剂量）。任意级别细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率分别为93%和4%，≥3级CRS和/或ICANS仅见于1例患者（4%）。输注患者的总缓解率（ORR）为89%（95%置信区间[CI]，71–98），包括78%的完全缓解（CR）（95% CI，58–91）。中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为17.1个月和15.4个月。中位随访21.7个月时，中位总生存期（OS）为35.2个月。在这项多中心学术经验中，var-cel显示出高效的抗肿瘤活性，且重度CRS和ICANS发生率低，支持其在协调的国家网络中使用。
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞恶性肿瘤，具有复发性临床病程特征。尽管布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）取得了治疗进展，但在BTKi治疗后复发的患者预后仍然不佳，这凸显了开发有效且持久治疗策略的紧迫需求。CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已显著改变了复发/难治性（R/R）MCL的治疗格局。其中，布雷克苏卡布塔基因奥托卢塞尔（brexu-cel）作为自体CD28共刺激CAR-T细胞产品，在后BTKi时代显示出高缓解率和持久缓解。利索卡布塔基因马拉卢塞尔（liso-cel）和替萨根莱尤塞尔（tisa-cel）也展现出令人鼓舞的活性，包括在TP53异常和母细胞样形态等高危亚组中。然而，brexu-cel与显著毒性相关，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率分别达15%和31%，非复发死亡率（NRM）在某些真实世界系列中接近10%。相比之下，基于4-1BB的CAR-T细胞产品（包括liso-cel和tisa-cel）具有更优的安全性特征，CRS和ICANS的发生率和严重程度较低。
瓦尔尼姆卡布塔基因奥托卢塞尔（var-cel，即ARI-0001）是由巴塞罗那临床医院（HCB）开发和制造的自体、基于4-1BB的CD19靶向CAR-T细胞疗法，在西班牙通过医院豁免（Hospital Exemption）途径获批用于成人R/R B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），为不符合条件或无法获得商用CAR-T细胞疗法的R/R MCL患者提供了基于医院的替代选择。在此背景下，研究人员报告了var-cel在西班牙四个中心治疗R/R MCL的多中心结果。
该研究纳入2018年2月至2025年1月期间转诊至四个西班牙中心的30例R/R MCL患者。1例纳入CART19-BE-01试点试验（NCT03144583），其余29例通过后续同情用药项目（CUP）招募。关键入组标准包括：CD19阳性MCL，经至少含一种BTKi方案治疗后复发或难治，处于第二次或后续复发，且不符合自体造血干细胞移植（HCT）条件或移植后复发；年龄≤80岁；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0–2；无合适已批准治疗选择。主要排除标准包括严重肾、肝、肺或心功能损害，活动性免疫抑制治疗，以及需要全身治疗的活动性感染。
该多中心回顾性研究评估了var-cel在R/R MCL患者中的安全性和有效性。安全性终点包括CRS和ICANS的发生率及严重程度（按ASTCT 2019标准分级）；免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）采用ASTCT 2023标准回顾性分析；免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）按EHA/EBMT共识分级评估。有效性按卢加诺（Lugano）标准评估，包括正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）成像，以及临床指征时的骨髓穿刺/活检和/或脑脊液（CSF）评估。可测量残留病（MRD）通过流式细胞术检测，灵敏度为1/10,000（10
?4）。有效性终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和B细胞恢复（BCR）累积发生率。时间-事件结局采用Kaplan-Meier法估计，竞争风险终点采用累积发生函数。为评估达到CR对OS的影响同时最小化永恒时间偏倚，研究人员采用时间-事件方法，将CR建模为时依协变量，使用时依Cox模型获得效应估计，并以Simon-Makuch曲线可视化。
符合条件的患者接受白细胞单采术后，在GMP合规设施中按验证程序和预设放行标准生产var-cel。制造目标剂量为5×10
6 CAR T细胞/kg，分三次递增剂量（0.5、1.5和3×10
6 CAR T细胞/kg）给药。输注前患者接受静脉氟达拉滨（30 mg/m
2/天）和环磷酰胺（300 mg/m
2/天）淋巴细胞清除化疗，于第?6、?5、?4天进行。肾小球滤过率（GFR）45–60或30–45 mL/min/1.73 m
2时，氟达拉滨剂量分别调整为80%或50%。淋巴细胞清除后，患者接受序贯分数次输注，每次间隔至少24小时，每次输注前设立安全关卡，要求不存在可能因额外CAR-T细胞输注而加重的临床相关活动性毒性。Var-cel扩增和持续性通过外周血定量聚合酶链反应（qPCR）检测CAR转基因量进行评估，监测方案为前6周每周、至第3个月每2周、至1年每月、此后每季度一次。
所有30例患者均完成白细胞单采术。Var-cel成功制造29/30例（97%），26/29例（90%）符合所有预设放行标准。中位生产时间为8天，中位制造剂量为5.5×10
6 CAR T细胞/kg。3例产品超出规格（OOS）放行。桥接治疗用于28/30例（93%）患者，其中50%接受基于BTKi的方案，29%接受化疗，11%接受BTKi联合化疗。最终27/30例（90%）接受var-cel输注，中位静脉至静脉时间为29天。3例未接受输注：制造失败1例，快速进展死亡1例，淋巴细胞清除期间脓毒症休克1例。24/27例（89%）完成全部三次计划分数输注，3例（11%）因CRS未完成全部输注。
输注患者（n=27）中位年龄60岁，女性占33%。高危疾病特征常见：母细胞样或多形性形态占41%，del(17p)和/或TP53突变占20例中的45%，Ki-67≥30%占16例中的81%；70%有结外受累，30%有巨块型病变（≥5 cm），41%乳酸脱氢酶（LDH）升高，11%有中枢神经系统（CNS）受累，19%有高危CAR-HEMATOTOX评分。患者既往中位治疗线数为4线（范围2–9），59%曾接受自体HCT，30%曾接受异基因HCT。所有患者均暴露于至少一种共价BTKi，52%为BTKi难治性；19%曾接受非共价BTKi，且均为该类难治。
安全性方面，任意级别CRS发生于93%患者（25/27），中位发生时间为2天，中位持续3天；≥3级CRS仅见于1例（4%，4级事件）。托珠单抗用于12例（44%），皮质类固醇用于4例（15%）。任意级别ICANS仅1例（4%，3级事件）。该例患者同时是唯一的≥3级CRS和ICANS病例，其为胸膜和腹膜难治性病变，输注后早期CRS迅速升级为4级CRS伴4级IEC-HS，后并发结肠穿孔、严重腹膜炎和脓毒症；Day+27出现进行性神经功能恶化，临床按疑似3级ICANS处理，但Dexamethasone升级治疗无改善，Day+36死亡。尸检发现既往未识别的播散性脑弓形虫病，故神经系统综合征不能明确归因于ICANS、脑弓形虫病或两者兼有。1年NRM累积发生率为4.2%（95% CI，0.28–18）。严重（≥3级）早发性和晚发性ICAHT分别见于9/27例（33%）和6/27例（22%）。44%发生任意级别感染，26%发生≥3级感染，41%使用免疫球蛋白替代治疗作为二级预防。
有效性方面，中位随访21.7个月，最佳ORR为89%（95% CI，71–98），CR率为78%（95% CI，58–91）。6例首次评估为部分缓解（PR）的患者中，4例在中位71天后转为CR。已知骨髓受累患者（n=13）中，流式细胞术检测MRD阴性的CR率达100%（95% CI，81–100）。中位DOR为17.1个月（95% CI，8.5–未达到[NR]），12个月DOR率为60%（95% CI，43–82）。中位PFS为15.4个月（95% CI，6.7–NR），12个月PFS率为59%（95% CI，43–81）。PFS和DOR在18个月后呈现平台样尾部。15/27例（56%）出现死亡、复发或进展，12/27例（44%）仍存活且处于CR。中位OS为35.2个月，12个月OS率为77%（95% CI，62–95）。时间依赖性分析显示，达到CR与死亡风险显著降低相关（风险比[HR] 0.06，95% CI 0.01–0.35；P=0.0019）；无CR时中位OS为7.4个月，达到CR后中位OS未达到。
Var-cel动力学方面，21/27例有外周血qPCR数据。中位达峰时间（Tmax）为21天，中位峰值转基因水平（Cmax）为2.62拷贝/ng基因组DNA。中位持续检测时间为12个月（95% CI，7.8–NR），最长持续检测至32个月。所有输注患者均达到绝对B细胞缺乏，中位时间为6天；B细胞恢复中位时间为8.3个月（95% CI，4.4–NR）。复发或进展时，6/15（40%）可评估患者曾出现BCR，6/14（43%）外周血未检测到CAR-T细胞。15例中60%确认MCL细胞持续CD19表达，1例（6%）为CD19阴性，其余未评估。
亚组分析显示，var-cel疗效在LDH升高、TP53异常、高Ki-67、sMIPI分类、结外受累、既往治疗线数、既往异基因HCT和POD12/24状态等临床相关亚组中大致相当。但母细胞样形态患者（n=9）结局较差：中位DOR 2.9个月 vs. NR（P=0.001），中位PFS 4个月 vs. NR（P=0.003），中位OS 10个月 vs. NR（P=0.002）。探索性单因素Cox分析显示，筛选时存在B症状和较大最大肿瘤尺寸与较差结局相关。
讨论部分指出，在这项针对重度预治疗R/R MCL患者的多中心队列中，var-cel实现了高缓解率（ORR/CR为89%/78%）和持久疾病控制（中位DOR 17.1个月），≥3级CRS和ICANS发生率极低（4%）。这些结果支持var-cel作为真实世界学术环境中具有有利安全性特征和鼓舞人心疗效的可行治疗选择，与商用CD19靶向CAR-T细胞疗法在MCL中的关键试验和真实世界经验范围一致。
尽管引入了新型靶向药物，大多数R/R MCL患者最终仍会复发。Brexu-cel自2020年起在美国和欧盟可用于R/R MCL，liso-cel近期获欧盟批准（2025年11月），但商用CAR-T细胞疗法在欧洲的可及性仍不均衡，常受财务和监管限制。在西班牙，brexu-cel于2024年在严格入组标准下可用，liso-cel尚未上市。为应对这些可及性差距，HCB牵头的西班牙学术中心网络建立了高级疗法整合路径，var-cel通过医院豁免途径获得西班牙药品管理局（AEMPS）授权用于成人R/R B-ALL，同情用药机制使包括MCL在内的其他B细胞恶性肿瘤患者得以治疗。
Var-cel的疗效与商用产品大致相当，但需考虑患者选择和疾病特征的差异。该队列中位年龄略年轻，但纳入了既往异基因HCT和CNS受累患者，且既往中位治疗线数为4线（其他产品试验中为3线）。其他高危特征（包括母细胞样形态、TP53突变和高Ki-67）的频率与其他产品试验相当或更高。在欧洲brexu-cel多中心真实世界系列（n=33）中，ORR/CR为91%/79%，12个月PFS/OS率为51%/61%，与var-cel的12个月估计值（PFS 58%，OS 76%）大致相当。ZUMA-2中较长的PFS（中位25.8个月）可能反映了有利的患者选择，包括未纳入异基因HCT后患者。TRANSCEND-MCL中liso-cel的ORR/CR为86%/74%，中位PFS约15.5个月，与该队列相似。TARMAC研究中tisa-cel联合围输注伊布替尼的CR率为80%，12个月PFS/OS率为75%/100%，但队列富集了BTKi初治和非母细胞样患者。
该队列中大多数患者（28/30）接受桥接治疗，所有输注患者均接受某种形式桥接治疗，这与ZUMA-2试验（仅37%）和TRANSCEND-MCL试验（66%）不同。尽管桥接治疗可能促进CAR-T细胞输注的可及性并在部分患者中降低肿瘤负荷，但大多数患者在var-cel输注时仍有进展或稳定病变。
关于OS，ZUMA-2的3年更新报告显示brexu-cel中位OS为46.6个月，TRANSCEND-MCL中liso-cel为18.2个月；var-cel的中位OS为35.2个月，介于这些数据集之间。
Var-cel的安全性信号有利，1年NRM低（4.2%）。Brexu-cel在西班牙是唯一可用的商用MCL CAR-T细胞疗法，其CRS和ICANS发生率分别约90%和60%，≥3级CRS和ICANS分别为15%和31%，常需长期皮质类固醇暴露，可能增加发病和死亡风险。相比之下，var-cel队列中ICANS罕见（仅1例），严重CRS也不常见（同一例），这与该产品的既往经验一致，可能与分次给药策略有关，允许早期毒性检测和管理而不影响CAR-T细胞暴露。
细胞减少症和长期B细胞缺乏与感染和NRM直接相关。虽然ICAHT分级未在ZUMA-2和TRANSCEND-MCL试验中应用，但真实世界研究显示MCL中严重早发性ICAHT相当普遍（brexu-cel为28%，该队列33%）。该队列严重晚发性ICAHT发生率为22%，TRANSCEND-MCL报告liso-cel输注后Day 29未缓解的≥3级中性粒细胞减少发生率为24%。TRANSCEND-MCL报告严重感染发生率15%，该队列为26%，ZUMA-2为38%，但报告期差异需考虑。
及时的CAR-T细胞递送在侵袭性MCL中至关重要。3例患者未到达var-cel输注，1例因快速进展，强调了短静脉至静脉间隔的重要性。中位29天的静脉至静脉时间使医院制造具有竞争力。
成本和健康系统可持续性日益重要。Var-cel reported价格为�89,270，约为当前欧盟brexu-cel定价的三分之一，表明基于医院的CAR-T细胞平台有潜力在公共资助医疗系统中扩大可及性。正在进行的学术 initiative 包括荷兰比较商用axicabtagene ciloleucel与点of-care ARI-0001细胞用于R/R弥漫大B细胞淋巴瘤的头对头试验（NCT05641428），以及var-cel用于成人R/R B-ALL的多国欧洲试验（CARTALLEU），将寻求首款集中商业授权的医院制造CAR-T细胞产品。
研究结论总结如下：Var-cel在多中心学术网络中、公共全民医疗系统下，为重度预治疗的R/R MCL患者提供了显著且持久的抗淋巴瘤活性，并具有有利的安全性特征。研究人员希望这些结果，连同新兴的比较证据，支持对var-cel和基于医院的CAR-T细胞平台进行进一步前瞻性评估，包括正式的成本-有效性分析和比较试验，以改善细胞疗法的公平可及。
