打破贝叶斯优化边界：利用连续化学数字孪生技术

《Organic Process Research & Development》：Breaking the Boundaries of Bayesian Optimization Utilizing Continuous Chemistry Digital Twins

　　

研究人员开发了一种新型化学优化方法，并将其应用于芳香亲核取代反应及两步法制备抗生素环丙沙星中间体的数字孪生模型。贝叶斯优化(BO)作为一种高效的全局优化算法，广泛应用于机器学习超参数调优和化学过程优化，但其性能高度依赖专家设定的初始设计空间范围。针对此局限，研究人员提出了一种名为“打破边界”(Breaking-the-Boundaries, BtB)的数据分析策略，以增强BO优势并降低对专家知识的依赖。该策略通过在每次BO迭代间分析数据集，自主判断并扩展设计空间的参数边界，引导搜索区域向真实全局最优解移动。在连续流动化学反应的数字孪生模拟中，BtB-BO方法能够在初始设计空间仅为全空间0.55%的情况下，找到传统BO无法触及的最优反应条件。研究表明，BtB-BO保持了BO的高效收敛速率，在所有案例研究中均能在30次迭代内为复杂优化问题找到最优解，即使先验知识薄弱亦能奏效。

本研究针对化学工艺优化中贝叶斯优化(Bayesian Optimization, BO)过度依赖专家经验设定初始设计空间的问题展开。传统方法如单因素轮换法(OFAT)和设计实验法(DoE)分别存在效率低、易陷局部最优及实验量随参数指数增长的缺陷。BO虽能高效探索多维空间，但若初始边界设定过窄会遗漏全局最优解，过宽则增加探索成本。现有边界扩展方法如各向同性体积倍增会导致搜索效率下降，而基于置信区间过滤的方法可能过早排除潜在最优区域。为此，研究人员开发了“打破边界”(Breaking-the-Boundaries, BtB)策略，通过在每次BO迭代间插入数据分析步骤，动态评估参数边界扩展需求。该研究利用两个动力学驱动的数字孪生模型进行验证：一是2,4-二氟硝基苯与吡咯烷的芳香亲核取代(S_NAr)反应，二是两步连续流合成环丙沙星中间体的过程。研究发现，BtB-BO能在初始设计空间仅为全空间极小比例（最低0.55%）时，通过自主扩展受限参数边界，成功引导优化轨迹逼近并达到全局最优解。与传统BO相比，该方法在收敛速度相当的前提下，显著提升了在弱先验条件下的优化成功率，突破了固定设计空间的限制。该成果发表于《Organic Process Research & Development》，为自动化化学平台的自主决策提供了新范式。

关键技术方法方面，研究人员采用基于Python Summit库的单一目标贝叶斯优化(SOBO)作为基准算法，结合高斯过程(Gaussian Process)代理模型和期望改进(Expected Improvement)采集函数。BtB策略的核心是通过设定输入参数阈值系数(K_T,p)、目标阈值系数(K_T,obj)、对数扩展检查间隔(n)及收敛目标计数(m)等控制参数，在每轮迭代前计算当前最优值相对于边界的距离，并依据预设规则判断是否触发边界扩展及扩展幅度。研究使用拉丁超立方采样(Latin Hypercube Sampling, LHS)生成初始筛选实验集，并在数字孪生模型中模拟实验反馈，所有计算均在配备Intel i7-8750H处理器及NVIDIA GeForce GTX 1060显卡的平台完成。

研究结果部分包含以下核心发现：

数字孪生与打破边界贝叶斯优化循环设置

研究人员构建了包含“硬边界”约束的优化框架，防止数字孪生模型外推失效。BtB模块通过分析历史数据，当检测到当前最优解接近设计空间边界且未达到收敛标准时，按扩展系数动态调整参数范围。案例研究关闭了自动停止功能以充分比较算法性能。

芳香亲核取代数字孪生

在S_NAr反应中，研究人员设置了三个受限初始空间案例。结果显示，对于单参数受限情况（如底物浓度或停留时间受限），BtB-BO能在优化前半程完成边界扩展，随后迅速超越既定目标值（目标函数值0.75）。对于双参数受限案例，尽管扩展时机存在随机性，所有试验均在30次迭代内突破限制并达到与传统BO在全空间搜索相当的全局最优。

环丙沙星中间体数字孪生

在两步连续流合成模型中，研究人员设计了9个案例，涵盖单参数、双参数及全参数扩展场景。在单参数受限案例中，BtB-BO通过多次边界扩展，使产物浓度从初始空间的61.69 mg/mL提升至接近全空间最优的112.61–115.20 mg/mL，且100%试验在20次迭代内达成95 mg/mL的目标。双参数受限案例需要更多迭代（约30次）完成扩展，但最终成功率仍达100%。最复杂的全参数自由扩展案例中，BtB-BO甚至在某些场景下表现出比全空间传统BO更快的收敛速度和更高的成功率，因其逐步扩展策略有效缩小了实际搜索范围。

讨论与结论部分指出，BtB方法成功降低了化学自优化对领域专家的依赖，通过定向扩展参数边界避免了设计空间过大导致的资源浪费。该方法不仅适用于BO，还可迁移至材料科学、配方开发等领域的优化问题。尽管在边界扩展频率控制和收敛判定条件上仍有优化空间，但其在连续化学数字孪生中的稳健表现证明了其工业应用潜力。研究人员强调，该方法允许优化算法突破初始人为设定的认知局限，从而发现意想不到的最优工艺窗口。