基于四氢大麻酚（Tetrandrine）的原位疫苗接种方法：利用多功能Mn2?-透明质酸水凝胶负载的、对明胶酶具有响应性的纳米颗粒实现

《Journal of Nanobiotechnology》：Tetrandrine-based in situ vaccination via multifunctional Mn2?-hyaluronic acid hydrogel loading gelatinase-responsive nanoparticles

　　

摘要

原位肿瘤疫苗接种（ISV）作为一种将肿瘤转化为内源性疫苗库的策略已显示出巨大潜力，但其应用于乳腺癌时仍受到肿瘤内药物滞留效果不佳和微环境重塑不足的限制。在此，我们开发了一种可注射的Mn2?配位的透明质酸水凝胶，其中嵌入了响应明胶酶的四环素纳米颗粒（TETNPs@Gel），作为可进行MRI追踪的局部ISV平台。TETNPs@Gel表现出双相、pH响应性的药物释放特性：在微酸性条件下可加速四环素的释放，同时在生理pH值下限制其过早泄漏。Mn的掺入增强了T1加权图像的对比度，并实现了对体内药物库滞留情况的长期监测。在原位4T1肿瘤模型中，TETNPs@Gel显著抑制了肿瘤生长，延长了生存期，并未引起明显的系统毒性。在双侧4T1模型中，局部治疗还抑制了未处理远处肿瘤的生长，减少了肺转移负担，并提高了生存率，表明其具有系统性的抗肿瘤效果。从机制上看，TETNPs@Gel促进了树突状细胞的成熟和肿瘤内CD8? T细胞的浸润，增加了C3a和C5a的水平，并诱导了血管/血管周组织的重塑。整体和单细胞转录组分析进一步揭示了补体系统的激活、细胞外基质的重塑以及抗原呈递和炎症性巨噬细胞程序的富集。因此，TETNPs@Gel作为一种原位纳米疫苗发挥作用，而非传统的细胞毒性制剂；它通过控制四环素的释放，将直接杀伤肿瘤细胞与血管和免疫系统的重塑相结合，为实体瘤的局部免疫化疗提供了一个具有普遍适用性的平台。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

原位肿瘤疫苗接种（ISV）作为一种将肿瘤转化为内源性疫苗库的策略已显示出巨大潜力，但其应用于乳腺癌时仍受到肿瘤内药物滞留效果不佳和微环境重塑不足的限制。在此，我们开发了一种可注射的Mn2?配位的透明质酸水凝胶，其中嵌入了响应明胶酶的四环素纳米颗粒（TETNPs@Gel），作为可进行MRI追踪的局部ISV平台。TETNPs@Gel表现出双相、pH响应性的药物释放特性：在微酸性条件下可加速四环素的释放，同时在生理pH值下限制其过早泄漏。Mn的掺入增强了T1加权图像的对比度，并实现了对体内药物库滞留情况的长期监测。在原位4T1肿瘤模型中，TETNPs@Gel显著抑制了肿瘤生长，延长了生存期，并未引起明显的系统毒性。在双侧4T1模型中，局部治疗还抑制了未处理远处肿瘤的生长，减少了肺转移负担，并提高了生存率，表明其具有系统性的抗肿瘤效果。从机制上看，TETNPs@Gel促进了树突状细胞的成熟和肿瘤内CD8? T细胞的浸润，增加了C3a和C5a的水平，并诱导了血管/血管周组织的重塑。整体和单细胞转录组分析进一步揭示了补体系统的激活、细胞外基质的重塑以及抗原呈递和炎症性巨噬细胞程序的富集。因此，TETNPs@Gel作为一种原位纳米疫苗发挥作用，而非传统的细胞毒性制剂；它通过控制四环素的释放，将直接杀伤肿瘤细胞与血管和免疫系统的重塑相结合，为实体瘤的局部免疫化疗提供了一个具有普遍适用性的平台。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。