《Endocrine》：Fractionated testosterone gel replacement therapy in clinical practice: A real-world exploratory clinical experience
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背景：经皮凝胶睾酮替代治疗（TRT）广泛用于男性性腺功能减退症。指南推荐每日一次给药并监测血清睾酮峰值水平。然而真实世界临床经验显示，部分患者存在明显的峰谷波动，可能影响激素稳定性与治疗耐受性，剂量分次的影响尚不明确。目的：在总日剂量相同的前提下，比较每日一次
背景：经皮凝胶睾酮替代治疗（TRT）广泛用于男性性腺功能减退症。指南推荐每日一次给药并监测血清睾酮峰值水平。然而真实世界临床经验显示，部分患者存在明显的峰谷波动，可能影响激素稳定性与治疗耐受性，剂量分次的影响尚不明确。目的：在总日剂量相同的前提下，比较每日一次与每日两次（分次）睾酮凝胶给药的激素谱与生化安全性参数。方法：研究人员回顾性纳入接受2%睾酮凝胶治疗、由每日一次转为每日两次给药且总日剂量不变的女性性腺功能减退患者，要求其在转换前后均有血清总睾酮（TT）的峰值（给药后3 h）与谷值（给药前）检测数据，并对两种方案下的激素及实验室参数进行比较。结果：共12例患者符合纳入标准。分次给药与更低的峰值TT水平[9.0 (5.3–13.0) vs. 5.7 (3.6–7.1) ng/mL，配对差值?3.6 ng/mL（95% CI：?4.9至?1.8）]及更高的谷值TT水平[1.4 (1.1–1.8) vs. 3.2 (2.6–5.4) ng/mL，配对差值2.6 ng/mL（95% CI：1.2至5.1）]相关，使观察采样窗口内的峰值与给药前差值缩小。峰值TT达到目标水平的患者比例升高（33% vs. 83%）。计算游离睾酮呈相似变化。黄体生成素（LH）、前列腺特异性抗原（PSA）、红细胞压积（HCT）及血红蛋白（Hb）无临床相关差异。结论：在该真实世界队列中，分次睾酮凝胶给药与更高比例患者达到生化目标相关，且在观察采样窗口内峰值与给药前差值减小，未见短期生化安全性信号。上述发现应被视为假设生成性结果。
本研究发表于《Endocrine》，聚焦于当前睾酮替代治疗（TRT）在临床实践中存在的峰谷波动问题。背景方面，男性性腺功能减退症是一种以睾丸无法产生生理浓度睾酮和/或正常精子计数为特征的临床综合征，诊断需结合清晨血清总睾酮（TT）水平降低与雄激素缺乏的典型症状。TRT旨在恢复生理血清睾酮浓度以改善症状与生活质量，其中经皮睾酮凝胶是最常用的剂型，其药代动力学特征为给药后2–4 h达血清峰值，随后逐渐下降。现行指南推荐每日一次给药并仅在峰值时段（给药后2–8 h）监测TT，但未对谷值评估给出明确指引。真实世界临床中发现，部分患者在每日一次给药后峰值过高甚至接近或超过生理上限，而谷值偏低，可能导致全天激素暴露不稳定，并可能与皮肤局部不良反应相关。基于此，研究人员开展了这项探索性研究，旨在比较在相同总日剂量下，每日一次与每日两次（分次）给药对激素谱及生化安全性的影响。
关键技术方法方面，研究为回顾性队列设计，样本来自意大利布雷西亚ASST Spedali Civili内分泌科男科门诊的TRT治疗性腺功能减退患者数据库。纳入标准为：接受2%睾酮凝胶（Tostrex?）每日一次固定剂量（50 mg/d）至少6个月，随后在无干预情况下自行转为每日两次给药且总剂量不变，并在两种方案下均具备峰值（晨间给药后3 h）与谷值（下次给药前）的血清TT检测数据。实验室检测包括TT、黄体生成素（LH）、前列腺特异性抗原（PSA）、红细胞压积（HCT）、血红蛋白（Hb）及根据Vermeulen公式计算的循环游离睾酮（cFT）。统计分析采用配对非参数检验及Hodges–Lehmann估计法。
研究结果如下：
患者特征：在262例TRT治疗患者中，12例（4.6%）符合纳入标准，其中75%为原发性性腺功能减退，25%为继发性性腺功能减退。
生化目标达成率：每日一次给药时仅33%患者峰值TT处于目标区间（3.5–9 ng/mL），67%接近或超过参考范围上限；分次给药后该比例升至83%，仅17%低于目标区间（p=0.019）。
激素水平变化：分次给药显著降低峰值TT与cFT，显著提高谷值TT与cFT，使峰谷差值在观察窗口内明显缩小。其他生化指标（LH、PSA、HCT、Hb）在两种方案间无显著差异。
个体变化轨迹：个体数据分析显示，大多数患者在分次给药后峰值下降、谷值上升，整体趋近目标范围。
讨论与结论部分指出，分次给药可在不改变总剂量的前提下，改善生化目标的达成率，并使观察窗口内的峰谷波动减小，且未出现短期生化安全性信号。这一模式可能有助于减少超生理峰值暴露，潜在降低血管风险，同时可能减轻局部皮肤反应，提高耐受性。但研究存在回顾性设计、样本量小、采样时间点在不同方案间不完全可比、缺乏全天药代动力学曲线等局限，因此不能推断其对全天激素稳定性或长期临床结局的影响。研究人员强调，上述结果为假设生成性质，尚需前瞻性随机对照研究验证，并建议未来研究纳入患者报告结局、代谢参数及心血管生物标志物，以全面评估分次给药的临床价值。
