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遗传共定位分析常用于确定两个表型在某一遗传基因座的致病变异信号是否共享。然而，由于人类白细胞抗原（HLA）基因座具有复杂的连锁不平衡（LD）和高密度的多态性，该区域很少进行共定位分析。这种遗传因果推断方法的缺失，限制了研究人员将 HLA 关联转化为治疗靶点的能
遗传共定位分析常用于确定两个表型在某一遗传基因座的致病变异信号是否共享。然而，由于人类白细胞抗原（HLA）基因座具有复杂的连锁不平衡（LD）和高密度的多态性，该区域很少进行共定位分析。这种遗传因果推断方法的缺失，限制了研究人员将 HLA 关联转化为治疗靶点的能力。在此，研究人员提出了一种利用 HLA 等位基因而非核苷酸变异来执行 HLA 基因上两个性状遗传共定位的方法。该方法被称为 HLA-colocalisation，其工作原理是利用贝叶斯变量选择算法（此处通过 SuSiE 实现）控制 LD，随后对生成的后验包含概率（PIP）进行贝叶斯回归。首先，研究人员通过模拟证明该方法能正确识别真正共定位的基因。随后，在两个阳性对照场景中测试了该方法，分别显示了乙型肝炎与肝病在 HLA-DPB1 处的共定位，以及爱泼斯坦 - 巴尔病毒（EBV）与多发性硬化症在 HLA-DRB1 和 HLA-DQB1 处的共定位。最后，研究人员在多种病毒与自身免疫性疾病之间进行了大规模共定位扫描，结果表明该方法校准良好，并揭示了多个具有生物学合理性的新因果关联，例如巨细胞病毒与溃疡性结肠炎。据研究人员所知，HLA-colocalisation 是首个针对 HLA 基因座的精准遗传共定位方法。
人类基因组 6 号染色体上的 HLA 基因簇与多种自身免疫性、炎症性和感染性疾病密切相关。该区域包含对先天性和适应性免疫反应至关重要的基因，包括编码补体蛋白以及负责向 CD8+和 CD4+细胞分别提呈自身和外来肽段的 I 类和 II 类 HLA 蛋白。由于其高密度的结构和单核苷酸多态性、复杂的长程连锁不平衡（LD），以及单一性状可能在基因座各处观察到多个独立关联，HLA 被公认为人类基因组中最复杂的遗传基因座之一。这些 HLA 独有的遗传复杂性阻碍了遗传流行病学因果推断方法（如孟德尔随机化或遗传共定位）的应用，而这些方法已在基因组其他区域促成了重大的转化突破和新疗法发现。对于孟德尔随机化，HLA 基因座可能违反了无水平多效性的核心假设；对于遗传共定位，现有的基于单核苷酸多态性（SNP）的方法在处理 HLA 时，要么因计算不可行而无法收敛，要么得出的结果缺乏生物学信息，难以 pinpoint 驱动共定位的具体 HLA 基因或等位基因。鉴于 HLA 相关疾病的广泛性及其转化潜力，开发一种能够在 HLA 水平进行遗传共定位并揭示生物学因果成分的方法显得尤为迫切。
针对上述问题，研究人员开发了一种名为 HLA-colocalisation 的新方法。该研究首先提出了 HLA 基因和等位基因与疾病性状关联的潜在架构理论模型，即“基因 - 等位基因特征”。与传统基因组区域主要由双等位 SNP 驱动不同，HLA 区域的关联通常表现为多个独立的经典 HLA 基因等位基因关联，且同一基因内的多个等位基因因具有共享的肽段结合特性而呈现出效应谱。研究人员利用这一模型，通过贝叶斯变量选择算法（SuSiE）在每个 HLA 基因内筛选出对性状最具预测力的等位基因组合，从而构建出经 LD 调整后的“因果特征”（即后验包含概率 PIP 分布）。随后，通过贝叶斯回归比较两个性状在各基因上的因果特征相似度，计算共定位概率。这种方法将共定位分析的分辨率从 SNP 水平提升到了全 HLA 基因水平，有效规避了长程 LD 的干扰。
为验证该方法，研究人员采用了多项关键技术策略。首先，利用英国生物样本库（UK Biobank）中不同遗传祖先人群的全外显子组测序数据进行大规模模拟实验，评估方法在不同方差解释度下的准确性及校准度。其次，使用中国嘉道理生物样本库（CKB）和台湾生物样本库的数据，以乙型肝炎病毒（HBV）感染与肝病作为东亚人群的阳性对照；利用 UK Biobank 和国际多发性硬化症遗传学联盟（IMGSC）的数据，以 EBV 抗体水平与多发性硬化症（MS）作为欧洲人群的阳性对照。最后，对 UK Biobank 中多种病毒血清学指标与 10 种自身免疫性疾病进行了全 HLA 基因座的大规模扫描分析。所有分析均基于 HLA 等位基因的汇总统计数据，并依赖特定人群的 LD 参考面板进行校正。
研究结果表明，HLA-colocalisation 方法在模拟实验中表现优异，能够准确区分共定位与非共定位基因，且在不同祖先人群中均具有良好的校准度，尤其是在 HLA 基因解释较高比例性状方差时。在阳性对照中，该方法成功复现了已知关联：在东亚人群中，HBV 抗原阳性与肝病在 HLA-DPB1 基因上显示出 100% 的共定位概率；在欧洲人群中，EBV 病毒衣壳抗原（VCA）抗体水平与多发性硬化症风险在 HLA-DRB1（概率 96%）和 HLA-DQB1（概率 100%）上显著共定位。即便在使用完全独立的队列和汇总统计数据的双样本分析中，该方法在 HLA-DRB1 处仍检测到显著的共定位信号。在大规模扫描中，研究人员发现了多个新的潜在因果关联，包括 EBV 与 1 型糖尿病（HLA-DRB1）、自身免疫性甲状腺疾病（HLA-DPB1）、哮喘（HLA-DQB1）及风湿性多肌痛/巨细胞动脉炎（HLA-DQB1）的共定位；JC 病毒和默克尔细胞多瘤病毒与脱髓鞘疾病在 HLA-DRB1 的共定位；以及巨细胞病毒（CMV）与溃疡性结肠炎在 HLA-DRB1 的强共定位（概率>99%）。此外，水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）与多种自身免疫病在 HLA-B 基因上也观察到共定位信号。对比分析显示，传统的基于 SNP 的共定位方法在处理 HLA 复杂 LD 时存在局限，常无法精确定位到具体的致病基因或产生错误归因，而 HLA-colocalisation 能更准确地反映生物学现实。
讨论部分总结指出，HLA-colocalisation 是一种高效且准确的遗传因果推断工具，填补了 HLA 领域的方法学空白。尽管该方法依赖于高质量的 HLA 分型分辨率、足够的样本量以及与研究人群匹配的 LD 参考面板，但其在模拟数据和真实世界数据中的表现证明了其稳健性。研究结论强调，该方法不仅验证了已知的病理联系，还揭示了如 CMV 与溃疡性结肠炎等新的潜在致病机制，为理解病原体与自身免疫病之间的遗传联系提供了新视角。研究人员认为，这一工具将极大推动 HLA 领域的转化医学研究，助力发现新的治疗靶点，例如支持针对 EBV 的疫苗开发可能预防多发性硬化症的假说。该论文发表于《HLA》期刊，为后续相关研究提供了重要的方法学支撑和数据资源。
