补充剂与药物与生物学年龄相关：一项针对 exceptionally healthy individuals（健康异常良好人群）队列的研究

《Aging Cell》：Supplements and Drugs Are Associated With Biological Age in a Cohort of Exceptionally Healthy Individuals

本研究在一项横断面队列中分析了4260名"健康 enthusiast"的数据，这些参与者在2020年至2025年间购买了至少一项基于唾液的DNA表观遗传检测，并完成了详细的生活方式和补充剂问卷调查。一种专有的9-CpG（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷酸）时钟，其平均绝对误差为5.4年，作为主要生物学年龄（Biological Age, BA）生物标志物。该队列中补充剂使用的高流行率（71%）增强了研究人员研究补充剂效应的统计效力，相较于早期聚焦于普通人群的研究。研究人员检验了84种常用补充剂与以年龄残差（Age Residual）衡量的生物学年龄之间的关联。在横断面分析中，一种商业化的缓释钙-α-酮戊二酸（delayed-release calcium-alpha-ketoglutarate, dAKG）+ 维生素补充剂（"Rejuvant"）与平均降低1.8年的年龄残差相关。该差异在调整了年龄、性别、吸烟、健康状况及其他协变量的模型中仍保持显著。相比之下，报告定期服用普通AKG的参与者表现出小得多且在统计学上不显著的益处。在药物中，抗组胺药的使用存在非显著性益处，尽管该分析受样本量限制。在一纵向子集中，辅酶Q10（Coenzyme Q10, CoQ10）和dAKG的摄入与较低年龄残差的较高几率相关，但经多变量校正后结果不显著。总之，本研究强调了廉价唾液表观遗传检测在人群水平老化研究中的实用性，以及健康 enthusiast 队列的优势。研究突出了AKG和CoQ10等作为值得进一步研究的 promising（有前景的）补充剂。健康使用者偏倚和招募偏倚等局限性仍然存在，需要未来的对照试验来充分解决。

随着全球人口老龄化加剧，延缓老化、延长人类寿命及改善健康寿命（healthspan）的干预措施需求日益迫切。尽管多种化合物已在模式生物中显示出延长寿命的效果，但人体临床试验成本高昂、进展缓慢。观察性研究提供了一种更为经济的替代方案，可在大型对照试验前识别可能延缓衰老或延迟年龄相关发病的候选干预措施。然而，既往研究多聚焦于抗氧化剂、多种维生素或矿物质等常见补充剂，较少关注在其他健康人群中广泛使用的特殊补充剂及药物对生物学年龄（BA）的影响。生物学年龄作为整合个体整体功能状态的指标，相较于死亡率等终点，无需长期随访即可评估，其偏离程度可预测未来死亡率和不良健康结局。目前，针对药物和补充剂对生物学年龄影响的观察性研究规模较小，且极少有研究专门招募健康状态 exceptionally good（异常良好）的参与者。基于此，研究人员利用健康 enthusiast 队列开展了一项大规模观察性研究，旨在探索真实世界中补充剂和药物使用与基于唾液表观遗传时钟的生物学年龄之间的关联，相关成果发表于《Aging Cell》。

该研究队列来源于2020—2025年间主要通过在线方式便利招募的4260名参与者，所有人均完成了至少一次TruMe唾液表观遗传年龄检测（TruAge）。该检测基于专有的9-CpG位点回归模型构建，利用Sanger测序或焦磷酸测序技术对唾液样本DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）进行定量，以≤5年的平均绝对误差估算生物学年龄。研究人员对参与者自报的补充剂和药物信息进行了大语言模型（large language model, LLM）辅助的数据清洗和模糊匹配，构建了包含84种常用补充剂、补充剂类别及药物的分类体系。统计分析主要采用年龄残差（生物学年龄对 chronological age 线性回归的残差）和年龄差值（Age Delta，生物学年龄减去 chronological age）作为结局指标，通过Benjamini-Hochberg法进行多重检验校正，并构建了调整不同协变量的多变量模型和匹配分析。

研究结果显示，该队列参与者健康状况显著优于普通人群：吸烟率仅为4%（美国国家健康与营养检查调查[NHANES]为18%），仅12%自评健康状况为一般或差（NHANES为25%），71%使用补充剂，其中非常规补充剂（除维生素、矿物质、omega-3脂肪酸和关节补充剂外）占所有补充剂的一半。唾液表观遗传时钟表现稳健，平均绝对误差5.36年，相关系数R=0.86，无显著的性别差异，年龄较大者被判定为比实际年龄年轻，年龄差值随年龄增长呈负相关。不同招募来源间年龄残差无显著差异，但国籍与年龄残差显著相关（p_ANOVA < 0.01），新加坡和瑞士参与者年龄残差最低，奥地利参与者较高。

在健康行为与生物学年龄的关联方面，吸烟（Δ3.53年）、低睡眠质量（Δ0.84年）和低自评健康状况（Δ5.20年）与较高的年龄差值显著相关。基于健康状态、吸烟、心理健康、睡眠、运动、饮酒、压力水平、补充剂和药物使用构建的复合健康评分显示，最优10%分位组比较低10%分位组的年龄差值年轻达4.4年。这些关联在使用年龄残差时虽有所减弱但仍类似，表明 chronological age 中介了部分健康行为与年龄差值的关联。

在药物使用方面，456名参与者报告了761次跨22类药物的暴露。未校正时，他汀类、抗血栓药和降压药与较低年龄差值相关（p < 0.10或p < 0.05），中枢神经系统兴奋剂与较高年龄差值相关（p < 0.10）；但雷帕霉素（rapamycin）、二甲双胍（metformin）和GLP-1受体激动剂未显示明显获益或危害。调整年龄和基本协变量后，这些关联大多减弱。

在补充剂使用方面，1762名补充剂使用者报告了7662次补充剂使用。常用品包括维生素D、NAD+促进剂（NAD+ boosters）、omega-3脂肪酸、镁和多种维生素。补充剂使用者较非使用者显示出显著年轻的年龄残差和年龄差值，而药物使用者则无此现象；大量补充剂使用与适度使用相比无额外获益或危害。经多重检验校正后，AKG、类胡萝卜素、钙、辅酶Q10（CoQ10）、姜黄素、维生素D3和NAD+促进剂与较低年龄差值相关。特别地，仅含dAKG的两组显示出显著降低的年龄差值，而非缓释AKG组仅呈非显著趋势。由于dAKG使用者年龄较大，可能存在 chronological age 偏倚；采用年龄残差校正后，仅dAKG和AKG仍与生物学年龄保持关联。进一步通过匹配法或线性模型校正年龄、吸烟、健康状况、性别、国家、招募品牌、睡眠质量、心理健康、体重指数（body mass index, BMI）、运动、压力和饮酒等多因素后，dAKG使用者仍比匹配非使用者年龄残差低1.27年（p < 0.01）。然而，基于订购历史识别的dAKG订阅者其年龄残差与非使用者相当。

在dAKG亚组分析中，基于问卷的143名dAKG使用者在男性和女性中均为年龄残差最低的补充剂相关组，且该关联在不同健康评分和年龄组中均存在，但老年男性似乎比老年女性获益更多。该关联不受体重、每周运动量和饮酒量影响，在运动量较大者中益处略大。在TruMe Labs和PDL Health分别招募的子队列中，dAKG和AKG均位列降低生物学年龄的前位补充剂，表明结果不由单个子队列驱动。

在纵向分析中，755名多次检测参与者的数据显示，两次检测平均间隔367天。两次检测间类内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）在数周间隔时约为0.45–0.5，随间隔延长而下降。472名参与者年龄残差降低，283名升高。基线使用CoQ10者显示改善年龄残差的比值比（odds ratio, OR）为1.87（95%置信区间1.01–3.50，p = 0.048）。dAKG在纵向分析中未达显著，但dAKG订阅者在未调整分析中显著更可能改善年龄残差（OR 1.37，p = 0.045）；校正基线年龄残差和向均值回归后该结果变为非显著。

在讨论部分，研究人员指出廉价的非侵入性唾液检测是开展人群老化研究的有力工具，而健康 enthusiast 队列的创新应用减少了疾病混杂，使研究能够覆盖大量非传统补充剂。当前使用的表观遗传时钟属于第一代时钟，对干预敏感性较低，故健康行为对生物学年龄的影响较为温和。虽然大多数补充剂未显示与生物学年龄的显著关联，但任何补充剂使用均与横断面分析中较低的生物学年龄相关，纵向上也有非显著性获益趋势，这可能反映健康使用者偏倚，也可能代表真实的小效应。抗组胺药在药物中显示出非显著性益处的趋势，与既往研究中该类药物降低死亡率和改善癌症生存的发现一致。研究还发现，补充剂多药联合使用在该健康队列中耐受良好，未伴随更老的生物学年龄。

对于dAKG和CoQ10，研究提供了初步支持证据。dAKG在横断面分析中与较低生物学年龄持续相关，纵向订阅分析也有提示性发现，与Demidenko等人先前的研究结果 broadly consistent（广泛一致）。AKG作为三羧酸循环中间产物、氨基酸合成前体及胶原合成和表观遗传修饰酶的辅因子，其血浆水平随老化下降，补充Ca-AKG可延长小鼠寿命并降低衰弱性，尽管后续研究未完全重复该发现。CoQ10作为脂溶性抗氧化剂和线粒体电子载体，基线使用与纵向年龄残差改善显著相关，尽管横断面分析未达显著；其在人体内心血管代谢风险因素和心力衰竭死亡率方面的益处为该发现提供了生物学合理性。

研究结论指出，数据与CoQ10和dAKG补充降低生物学年龄的假设一致，建议未来研究继续利用健康 enthusiast 队列和易于获取的老化生物标志物，以更高的研究效力识别新型的老年治疗药物（gerotherapeutics），同时需通过随机对照试验克服观察性研究的局限性。