多组学整合技术识别出一种对辅助治疗反应更佳的肝内胆管癌分子亚型

《Modern Pathology》：Multi-Omics Integration Identifies a Molecular Subtype of Intrahepatic Cholangiocarcinoma with Enhanced Benefit from Adjuvant Therapy

　　

卓莉|海阳莉|魏琪荣|博阳孙|炳志王|金莉|彦玲袁|海峰张|炳宁王|苏生石|范武|婷晓

中国医学科学院北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/癌症医院病理学系，北京

摘要

肝内胆管癌（iCCA）是一种分子异质性较高的肝癌，预后较差。需要改进分层方法以指导术后治疗。本研究采用整合多组学分析对iCCA进行分类，并识别预测辅助治疗获益的生物标志物。利用公开可用的数据集（包括FU-iCCA队列和GSE244807转录组队列的全外显子测序、RNA测序、蛋白质组学和磷酸蛋白质组学数据），我们通过MOVICS R软件包定义了三种稳健的iCCA分子亚型。这些亚型表现出不同的基因组改变、通路激活和免疫微环境，并在总生存期（OS）方面存在显著差异。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络分析和十种聚类算法的共识特征选择，我们确定了区分这些亚型的八个标志物基因。基于这些标志物构建的Cox比例风险模型将患者分为高风险组和低风险组。高风险iCCA的特征是CLDN18、MUC1和MUC5AC等标志物的高表达，在未接受辅助治疗的情况下，其OS明显更差。值得注意的是，在对174例切除的iCCA患者（单中心队列）进行的独立验证中，这些标志物中的任何一个的高表达与接受辅助化疗或化疗栓塞的患者相比，OS显著延长。相比之下，标志物阴性的患者从辅助治疗中未获得明显益处。总之，我们的多组学方法识别出一种高风险的、富含黏蛋白的iCCA亚型。CLDN18、MUC1和MUC5AC被认为是预测iCCA辅助化疗获益的候选生物标志物，需要进一步的前瞻性验证以改进个性化术后管理。

章节片段

引言

肝内胆管癌（iCCA）是第二常见的原发性肝癌，起源于肝脏内的胆管上皮；然而，由于其高复发率和肿瘤异质性，它仍然是一个严峻的临床挑战¹。尽管外科手术和治疗方法有所进步，但由于高复发率，长期生存率仍然较低²。从解剖学和组织学角度来看，iCCA至少包含两种不同的亚型：大导管型，起源于二级胆管附近

患者和临床样本

本研究纳入了2010年4月至2019年7月期间在中国医学科学院癌症医院接受手术治疗的174名患者。所有病例均通过术后病理诊断确诊为iCCA。所有患者最初均接受手术治疗，未接受新辅助化疗或放疗。

本研究中的所有NCC-iCCA患者均进行了标准化随访，随访时间至少为3个月或直至死亡。

iCCA中多组学亚型的鉴定与特征分析

基于聚类预测指数（CPI）分析和间隙统计，我们识别出三个捕捉iCCA关键分子差异的多组学簇（补充图S1A）。通过集成方法整合这些簇，得到了一个稳健的共识亚型（补充图S1B）。图1A显示了三种亚型之间的多组学数据和临床病理特征分布。

在这些亚型中，CS1亚型

讨论

本研究整合了多组学数据，揭示了肝内胆管癌的异质性，发现具有黏液样表型和CLDN18阳性表型的肿瘤亚群具有独特的临床意义。我们通过无监督整合基因组、转录组和蛋白质组学数据，识别出三种iCCA分子亚型。最具侵袭性的亚型（CS3）其特征是胃源性黏蛋白和紧密连接蛋白（尤其是MUC1）的高表达

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。图形摘要使用Figdraw制作（https://www.figdraw.com）。

致谢

作者感谢杜Q博士在组织学亚型分类和免疫组化标志物解读方面提供的帮助和建议。

资助

本研究得到了中国国家重点研发计划（编号2022YFF0705004、2022YFE0103600和2023YFF0613304）、中国医学科学院创新基金（编号2024-I2M-C&T-B-069）、国家高水平医院临床研究资助（编号2025-LYZX-Z-A09）、CSCO资助（编号Y-2022HER2AZQN-0403）等的支持