《Analytica Chimica Acta》：Folding integrated all-paper photoelectrochemical immunoassay using annealed ZnO for point-of-care detection of ferritin
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蔡一斌|李海宁|陈彦平|卢书毅|朱环环|唐殿平|肖涵|林少峰福建省医科大学临床肿瘤学院胸外科，福建癌症医院，福州350014，中国摘要背景在社区医疗环境中实现食管癌相关生物标志物的早期和敏感检测对于疾病的早期筛查、诊断和干预具有重要意义。结果本研究开发了一种基于纸张的光电化学（P
蔡一斌|李海宁|陈彦平|卢书毅|朱环环|唐殿平|肖涵|林少峰
福建省医科大学临床肿瘤学院胸外科，福建癌症医院，福州350014，中国
摘要
背景
在社区医疗环境中实现食管癌相关生物标志物的早期和敏感检测对于疾病的早期筛查、诊断和干预具有重要意义。
结果
本研究开发了一种基于纸张的光电化学（PEC）免疫传感阵列，该阵列负载了经过热退火的ZnO纳米催化剂，用于在社区医疗环境中敏感检测与食管癌相关的铁死亡（ferroptosis）生物标志物——铁蛋白。采用丝网印刷技术大规模生产了这种基于纸张的三电极系统，并获得了具有优异抗光腐蚀性的热退火ZnO纳米催化剂，并将其加载到工作电极表面。电极的另一侧修饰了铁蛋白特异性抗体，以实现目标分子的特异性捕获和信号转换。采用一步折叠策略将催化产物抗坏血酸定向转移到电极界面，在手持手电筒的激发下，该抗坏血酸能高效地将生物信号转换为光信号。该传感器阵列显示出宽的线性检测范围（0.1 – 50 ng mL-1）和低检测限（0.038 ng mL-1），同时具有低成本（每次检测1.0美元）、便携性和可大规模生产的优势。
意义
这项工作为社区环境中食管癌相关疾病的早期筛查提供了一种快速可靠的诊断工具。
引言
食管癌是全球消化道中一种高发的恶性肿瘤[1]，[2]。其特点是发病率高，在早期阶段往往无症状，而在晚期阶段预后极差。大多数患者只有在疾病进展到中期或晚期时才被诊断出来，导致五年生存率显著降低。早期、无创和大规模的筛查是改善食管癌患者预后和降低死亡率的关键[3]。然而，传统的肿瘤标志物检测方法灵敏度不足且特异性差，难以实现食管癌的早期预警[4]。铁死亡是一种新型的铁依赖性程序性细胞死亡，其特征是芬顿反应（Fenton reaction），这种反应由细胞内的游离铁和细胞膜的脂质过氧化增强[5]，[6]。这一过程的异常调节与食管癌的发生、侵袭、转移和治疗抵抗密切相关，使其成为早期诊断和针对性干预的关键分子机制[7]。铁蛋白是人体主要的铁储存蛋白，由重链（FHC）和轻链（FLC）亚基组成。铁蛋白水平的异常是与食管癌相关的铁死亡的关键生物标志物，同时也是铁代谢紊乱（如缺铁性贫血和血色素沉着症）的重要诊断指标[8]。准确快速地检测铁蛋白的重链或轻链可以为社区层面的食管癌筛查提供关键证据。目前，酶联免疫吸附测定（ELISA）仍是临床环境中检测铁蛋白的金标准[9]，[10]。然而，这种方法依赖于大规模检测设备和专业技术人员，并且存在周转时间长、检测成本高以及无法进行现场实时检测等固有局限性[11]，[12]。因此，难以满足社区医疗环境中对高风险人群进行大规模、低成本和便携式食管癌筛查的需求[11]，[13]，[14]。
光电化学传感器由于其高灵敏度、低背景信号和简化设备设计的潜力，在便携式检测领域受到了广泛关注[15]，[16]，[17]，[18]。然而，现有的便携式PEC传感器仍面临许多限制；例如，这些系统依赖于氙灯等大型光源或电化学工作站，其尺寸和功耗限制了现场应用[19]，[20]，[21]。位于关键换能器接口的半导体催化剂容易发生光降解，导致稳定性不足[22]。此外，传统的电极制造工艺复杂，难以大规模生产，阻碍了其在社区医疗中的广泛应用。尽管一些研究使用了低功耗LED作为光源，但光强度不足会导致检测灵敏度显著下降，而自然光激发则因光强度波动而引起信号漂移[20]，[23]。
作为一种新兴的便携式传感平台，基于纸张的电极具有低成本、良好的生物相容性、可折叠性和适合大规模生产的独特优势[24]，[25]，[26]。丝网印刷是一种成熟的大规模生产技术，可以在纸张基底上快速制作三电极系统，单位成本低于1美元[27]。它还允许灵活设计电极结构以满足传感器阵列的要求[28]，[29]，[30]。此外，纸张基底的多孔结构有利于催化剂的加载和物质传输，其灵活性便于集成和便携式设计，为社区医疗检测设备的微型化铺平了道路[31]，[32]，[33]，[34]。
为了解决这些挑战，本研究设计并制造了一种用于社区医疗应用的基于纸张的PEC免疫传感器阵列。通过热化学方法成功制备了ZnO纳米催化剂。研究发现，热退火的ZnO（A-ZnO）催化剂表现出显著的光转换效率，这归因于产生的氧空位提供了中间能级（图1A）。采用丝网印刷技术实现了基于纸张的三电极系统的大规模生产（图1B）。通过精确控制丝网网目数和涂层层数等参数，确保了电极图案的高精度复制和均匀性，从而保证了大规模生产传感器的质量和检测性能的稳定性。在功能电极区域固定了铁蛋白特异性抗体，以实现目标分子的特异性识别（图1C）。采用创新的一步折叠策略，将免疫反应产生的催化产物抗坏血酸高效转移到ZnO修饰的电极界面。使用手持手电筒作为激发源，这种方法能够实现光信号的敏感输出。该设计结合了丝网印刷的大规模生产优势、热退火ZnO的光阻特性以及基于纸张材料的便携性和灵活性，无需大型仪器即可进行检测。
章节片段
ZnO纳米材料的水热合成
ZnO的合成方法基于先前报道的工作，并进行了改进。首先将柠檬酸（0.11克）、尿素（0.225克）和醋酸锌（0.45克）分散在40毫升去离子水中。充分分散后，将混合物转移到一个100毫升的PTFE内衬高压釜中。然后在120°C的烤箱中进行水热处理。自然冷却后，离心并干燥得到ZnO催化剂。
纸张电极的表征和优化
为了系统地验证电极界面的形成和ZnO纳米催化剂的负载状态，首先使用扫描电子显微镜（SEM）表征了不同修饰阶段的电极基底微观结构。未涂覆任何材料的空白纸张基底表现出典型的交织纤维多孔结构，纤维直径约为10–20微米，孔隙率均匀分布（图1A）。这种天然多孔结构
结论
总之，本研究报道了一种基于纸张的印刷技术，结合后处理的ZnO光催化剂，实现了临床样本中铁蛋白的光电化学检测。该方法将总体检测成本降低到1美元以下，使其适用于发展中国家的疾病大规模筛查。合成的A-ZnO表现出优异的光转换效率和稳定性。利用基于纸张的印刷技术，实现了稳定的
CRediT作者贡献声明
蔡一斌：撰写——原始草稿、资源获取、数据管理、概念构思。李海宁：验证、数据管理、概念构思。朱环环：软件开发、资源获取、数据管理、概念构思。唐殿平：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、方法学设计、资金申请。陈彦平：撰写——原始草稿、数据可视化、验证、软件开发。卢书毅：撰写——原始草稿、数据可视化、验证。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了福建省科技创新联合基金（项目编号：2021Y9211）、福建省自然科学基金（项目编号：2025J011164）和福建省卫生技术项目（项目编号：2025QNA052）的资助。
