综述：晚期宫颈癌联合免疫治疗的有效性与安全性：系统综述与Meta分析

《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of combined immune therapy for advanced cervical cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗为晚期宫颈癌提供了一种可行的治疗选择。尽管相关试验数量较多，但此类治疗对患者生存的影响仍未明确。本研究旨在评估ICIs联合治疗在晚期宫颈癌中的有效性与安全性。

方法：本研究按照系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南开展Meta分析。研究人员对4个数据库进行了全面文献检索，包括PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library。治疗方案分为两类：ICI联合方案以及基于ICI的双重联合方案。根据程序性死亡配体1（PD-L1）表达、患者基线特征及治疗方案预先设定亚组分析。关注结局包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、18个月PFS率、治疗相关不良事件（TRAEs）以及免疫相关不良事件（irAEs）。

结果：分析共纳入18项试验，涉及4,441例受试者。ICI联合治疗显著改善OS（HR：0.69；95% CI：0.60–0.78）和PFS（HR：0.68；95% CI：0.61–0.75），并带来更高的ORR（RR：1.15；95% CI：1.06–1.24）和DCR（RR：1.04；95% CI：1.01–1.06）。双ICI治疗在12个月PFS方面未显示显著改善（RR：1.26；95% CI：0.86–1.86），但在18个月时表现出明显改善（RR：1.73；95% CI：1.04–2.87）。单药ICI方案与双ICI方案之间的ORR和DCR相当。总体而言，安全性可控，但两类联合方案及双ICI治疗的不良事件发生率均略有增加。亚组分析显示，免疫检查点阻断（ICB）联合治疗可为PD-L1阳性患者、较年轻患者（< 65岁）以及鳞状细胞癌组织学类型患者带来更优的PFS和OS。

结论：对于晚期宫颈癌患者，将化疗、放疗或靶向治疗与ICIs联合的多药方案可显著改善临床结局，同时维持可接受的毒性水平。尽管双ICI联合治疗在有效性或安全性方面未较单药治疗显示出显著差异，但其可能为克服耐药提供一种路径；这一特征仍需进一步随机对照试验加以验证。

系统综述注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO，注册号 CRD420251266881。

1 Introduction

宫颈癌仍是全球女性最重要的健康负担之一，在公共卫生领域具有高度优先性。对于晚期宫颈癌（ACC）患者，现有治疗手段包括免疫治疗、放化疗、靶向治疗及化疗，但不同临床试验的结果并不一致，导致最佳治疗策略尚未完全明确。文章指出，免疫治疗研发目前主要围绕程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）通路展开。既往关键研究中，KEYNOTE-A18显示帕博利珠单抗联合放疗和化疗优于传统同步放化疗，而CALLA等研究则未观察到显著增益。与此同时，部分以信迪利单抗、卡度尼利单抗（cadonilimab）为代表的联合方案，在局部晚期或进展期宫颈癌中的主要终点亦未全部达到预期。因此，关于免疫联合治疗在ACC中的真实疗效，当前证据仍存在争议。文章认为，在标准治疗疗效逐渐平台化的背景下，系统整合2024—2025年的最新临床证据，对新型免疫联合方案进行综合评价具有重要临床价值，尤其是涉及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）以及双特异性抗体等新策略。

2 Materials and methods

本研究在PROSPERO完成前瞻性注册，并严格遵循PRISMA规范开展。研究设计的核心目标是系统评估晚期宫颈癌免疫联合治疗的有效性与安全性，并通过分层分析识别潜在获益人群。

2.1 Search strategy

研究人员截至2025年8月30日，对PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science四个数据库进行了系统检索。检索策略联合使用医学主题词（MeSH）和自由词，覆盖“immune checkpoint inhibitors”及多种具体药物名称，同时纳入“cervix”“cervical cancer”“cervical neoplasms”等疾病相关术语。研究未设置语言和时间限制，以尽可能扩大文献覆盖范围。非临床研究、系统综述、Meta分析及会议摘要被排除在外，从而保证纳入证据的临床相关性与可分析性。

2.2 Inclusion and exclusion criteria

文献筛选采用人群-干预-对照-结局（PICO）框架。研究对象为晚期宫颈癌患者，包括转移性和复发性病例。干预与对照主要包括两大类型：其一为ICI与放化疗、化疗联合靶向治疗等非免疫方案进行比较；其二为双ICI方案与单药ICI进行比较。预设主要结局涵盖总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要结局包括治疗相关不良事件（TRAEs）及免疫相关不良事件（irAEs）。对于不同证据类型，研究分别处理随机对照试验（RCTs）、单臂研究以及双ICI领域中纳入的高质量队列研究，并强调双ICI的合并分析主要具有探索性意义，结果应谨慎解释。

2.3 Classification of included therapies

研究将治疗方案分为ICI基础联合治疗、双ICI治疗、ICI单药治疗和非免疫治疗。ICI基础联合治疗包括ICI联合放疗和化疗、ICI联合化疗和靶向治疗、ICI联合放疗、ICI联合化疗以及ICI联合靶向药物。双ICI治疗则指抗PD-1/PD-L1单克隆抗体与抗TIGIT或抗CTLA-4单克隆抗体联用。这样的分类有助于在不同治疗机制和临床应用场景之间开展有针对性的比较。

2.4 Data mining

数据提取由研究者依据预定标准完成，并由第二位审阅者进行复核。提取内容包括研究基本信息、患者基线特征、治疗方案、PD-L1表达情况及组织学亚型。疗效评价方面，RCTs主要考察OS、PFS、ORR和DCR，单臂研究则以ORR为主要结局。肿瘤反应依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）判定，安全性依据常见不良事件评价标准（CTCAE v3.0）进行分类。TRAEs与irAEs均被纳入分析，并以叙述性方式补充呈现。

2.5 Quality assessment

偏倚风险评估根据研究类型分别采用不同工具。RCTs使用Cochrane偏倚风险工具第2版（RoB 2），队列研究和单臂研究采用Newcastle-Ottawa量表（NOS），单臂队列研究进一步采用ROBINS-I工具。这种分层质控策略提高了不同研究设计下证据整合的可解释性。

2.6 Statistical analysis and subgroup stratification strategy

统计分析使用Stata 18.0和Review Manager 5.4完成。研究从原始文献中提取生存和安全性数据，必要时从Kaplan–Meier曲线估算生存信息。异质性采用I²和χ²检验评估，并根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型。研究还通过漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。为降低合并分析中的临床和方法学异质性，研究预先按PD-L1表达、患者基线特征及治疗方案进行亚组分析，以增强证据链条的稳健性。

3 Results

3.1 Searching results

系统检索共获得3,684篇候选文献，经严格筛选后最终纳入18篇研究进入系统综述与Meta分析。文献筛选过程按照PRISMA流程进行，说明研究在检索、去重、初筛与全文评估方面具有较强规范性。

3.2 Study attributes

纳入的18项研究共涉及4,441例患者，包括5项RCTs、3项II期试验、2项多队列研究和8项单臂试验。所评估的免疫检查点抑制策略覆盖PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、双特异性抗体cadonilimab、CTLA-4抑制剂及TIGIT抑制剂。研究类型和药物机制的多样性，既拓展了证据覆盖范围，也为后续异质性带来一定挑战。

3.3 Efficacy

在ICI基础联合治疗与非免疫治疗比较中，5项RCTs显示联合治疗可显著延长OS与PFS，合并风险比（HR）分别为0.69和0.68，提示死亡风险及疾病进展或死亡风险均明显下降。与此同时，ORR和DCR也分别获得统计学显著改善，说明联合治疗不仅延长生存，而且提高了短期肿瘤反应与疾病稳定概率。单臂研究汇总结果同样显示，ICI联合治疗在ORR方面具有较高活性。

在双ICI治疗与ICI单药比较中，研究发现短期PFS获益并不明显，6个月和12个月时均未达到显著差异，但18个月PFS率出现统计学改善。这提示双重免疫阻断的优势可能更多体现在持续性肿瘤控制而非早期反应。另一方面，双ICI治疗在ORR和DCR方面并未优于单药ICI，作者认为这可能与纳入研究数量有限、样本量较小以及现有试验设计差异较大有关。

3.4 Safety

安全性分析显示，ICI基础联合治疗与非免疫治疗相比，任何级别TRAEs总体差异并不显著，但≥3级TRAEs发生风险略有增加。更值得注意的是，联合治疗显著增加了任何级别及3–5级irAEs风险，提示免疫活化相关毒性是临床管理中的重点。对于双ICI治疗，与单药ICI相比，任何级别TRAEs和≥3级TRAEs均明显增加，说明双重阻断虽然可能带来更持久的免疫效应，但代价是更高的毒性负担。单臂研究进一步显示，ICI联合方案中全级别TRAEs发生率总体较高，但文章认为其安全性整体仍处于可管理范围内。

3.5 Subgroup analysis

亚组分析是本文的重要内容。按PD-L1表达分层后，PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1人群在OS和PFS方面均从ICI联合治疗中获得更明确获益，而CPS<1人群中此种生存优势未达统计学显著性，提示PD-L1可能仍是联合免疫治疗的重要预测指标之一。

按患者特征分层时，<65岁患者的OS和PFS获益更为显著；≥65岁患者虽在PFS方面有改善，但OS改善不显著，提示年龄相关免疫衰老可能影响治疗效果。按组织学类型分层时，鳞状细胞癌和非鳞癌在OS方面均有获益，但PFS显著获益主要见于鳞状细胞癌患者。按ECOG体能状态和是否存在转移分层时，ICI联合治疗总体均显示生存改善，说明其获益并不局限于某一特定临床状态。

按治疗方案分层后，ICI联合化疗加贝伐珠单抗以及ICI联合放化疗均显示出较好OS和PFS改善效果。进一步分析提示，是否加入贝伐珠单抗并未表现出绝对一致的优势，说明具体方案的最优组合仍需结合患者耐受性和生物学特征进行个体化判断。

3.6 Heterogeneity and sensitivity analysis

研究在ORR、TRAEs及irAEs等结局中观察到明显异质性，尤其是在RCTs及单臂研究的部分分析中更为突出。预设亚组分析提示，治疗方案差异是异质性的主要来源之一。例如，在单臂研究中，ICI联合放化疗亚组的ORR异质性显著下降，而ICI联合靶向药物亚组仍存在中等异质性。研究进一步通过敏感性分析验证主要结论的稳健性，结果显示逐一排除单项研究后合并效应方向未发生改变，提示尽管存在较大异质性，整体结论仍具有一定可信度。

3.7 Risk of bias assessment

偏倚风险评估显示，大多数RCTs采用双盲设计，整体偏倚风险较低，仅开放标签研究存在较高实施偏倚和检测偏倚风险。多项队列研究和单臂试验在NOS及ROBINS-I评价中被判定为低至中等偏倚风险。Egger检验提示全因3–5级不良事件和ORR存在潜在发表偏倚，但经trim-and-fill校正后，合并结果方向与显著性未改变，因此研究总体结论仍具稳健性。

4 Discussion

4.1 Summary of findings of the meta-analysis and systematic review

讨论部分强调，本研究系统整合了晚期宫颈癌免疫联合治疗的现有临床证据。总体而言，ICI基础联合治疗能够显著改善OS、PFS、ORR和DCR，提示此类方案在ACC中具有明确临床价值。作者从机制层面指出，多药联用可能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、释放损伤相关分子模式（DAMPs）、促进树突状细胞（DCs）成熟以及激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），从而与ICIs形成协同抗肿瘤作用，并重塑肿瘤微环境（TME），使“冷”肿瘤向免疫敏感表型转化。

文章还讨论了双ICI治疗的理论基础，包括PD-1/PD-L1与CTLA-4或TIGIT双重阻断可能增强CD4⁺、CD8⁺效应细胞活化、削弱调节性T细胞（Tregs）免疫抑制并延缓单药耐药。然而，综合临床证据并未显示双ICI在ORR和DCR方面明显优于单药，只有在更长随访时间点上才体现出PFS延长趋势，表明其潜在优势可能体现在长期抗肿瘤维持效应。安全性方面，双ICI治疗的毒性负担更高，因此临床应用需加强irAEs监测与个体化干预。

作者进一步指出，PD-L1 CPS≥1、年龄<65岁及鳞状细胞癌患者是更可能获益的人群。关于贝伐珠单抗的加入，当前证据未能证明其在所有方案中均必然增益，因此需根据患者耐受性和风险收益比进行个体化决策。

4.2 The limits of the meta-analysis and systematic review

文章承认本研究存在若干局限性。首先，纳入研究之间可比性有限，且部分研究样本量较小，可能降低组间比较的精确性。其次，不同试验所使用的ICI种类、剂量与联合方式并不一致，可能引入临床异质性和潜在偏倚。因此，作者认为当前证据虽支持联合免疫治疗在ACC中的应用前景，但仍需更大规模、国际化、随机、双盲且长期随访的临床试验，进一步验证其安全性、有效性及最优适用人群。

5 Conclusion

结论部分认为，与非免疫治疗相比，联合免疫治疗可显著改善晚期宫颈癌患者的OS、PFS、ORR和DCR，是具有临床意义的治疗策略。双ICI治疗相较单药ICI在长期随访中可能具有克服耐药的潜力，但其疗效优势尚未被充分证实，且毒性增加更加明显，仍需RCTs进一步验证。亚组分析提示，<65岁患者和鳞状细胞癌患者获益更突出；是否纳入贝伐珠单抗应根据个体情况决定。总体而言，联合方案虽仅轻度增加TRAEs，但临床实施中必须重视生活质量维护、毒性监测和个体化管理，并在未来研究中进一步完善毒性管理路径与精准分层治疗策略。