基于毒理学证据（TEC）概念，采用整合多组学方法，通过微生物组-肠道-肾脏（MGK）轴来解析鬼臼毒素引起的肾毒性

《Journal of Molecular Histology》：An integrated multi-omics approach for deciphering podophyllotoxin-induced nephrotoxicity via the microbiome-gut-kidney (MGK) axis based on the toxicological evidence (TEC) concept

　　

摘要

鬼臼毒素（PPT）是一种强效的抗肿瘤天然木脂素，但其临床应用受到肾毒性的限制，而微生物组-肠道-肾脏（MGK）轴在其中的作用尚不明确。本研究在ICR小鼠（对照组、低剂量/高剂量PPT组）中采用多组学方法，基于毒理学证据链（TEC）框架探索其作用机制。通过测定小鼠的生理指标、健康状况、肾脏病理变化、损伤和促炎生物标志物、肠道微生物群、代谢及转录变化来收集毒性证据。此外，还结合了16S rRNA基因测序、LC–MS/MS代谢组学和转录组学等综合多组学技术，系统阐明了PPT的潜在肾毒性机制。结果表明，PPT显著导致小鼠健康状况恶化，表现为活动能力下降、体重减轻、出血、蜷缩姿势和严重腹泻。剂量依赖性的肾毒性表现为肾脏器官指数降低、病理结构变化以及肾损伤指标升高，尤其是血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、KIM-1、IL-18和mAlb水平升高。此外，PPT干预后还观察到肠道微生物群失衡（大肠杆菌和志贺菌增多，乳酸杆菌减少）、色氨酸/抗坏血酸代谢紊乱以及关键代谢基因下调。综合分析证实，肠道微生物群失衡通过MGK轴介导PPT引起的肾毒性。我们的研究证据链表明，PPT会破坏肠道菌群平衡，使色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径；同时抑制抗坏血酸和醛酸代谢途径，从而消除其肾脏保护作用，引发炎症级联反应，最终导致肾功能障碍和肾毒性。本研究揭示了一种新的机制，提出了可行的缓解靶点，并支持将TEC框架应用于毒理学评估。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

鬼臼毒素（PPT）是一种强效的抗肿瘤天然木脂素，但其临床应用受到肾毒性的限制，而微生物组-肠道-肾脏（MGK）轴在其中的作用尚不明确。本研究在ICR小鼠（对照组、低剂量/高剂量PPT组）中采用多组学方法，基于毒理学证据链（TEC）框架探索其作用机制。通过测定小鼠的生理指标、健康状况、肾脏病理变化、损伤和促炎生物标志物、肠道微生物群、代谢及转录变化来收集毒性证据。此外，还结合了16S rRNA基因测序、LC–MS/MS代谢组学和转录组学等综合多组学技术，系统阐明了PPT的潜在肾毒性机制。结果表明，PPT显著导致小鼠健康状况恶化，表现为活动能力下降、体重减轻、出血、蜷缩姿势和严重腹泻。剂量依赖性的肾毒性表现为肾脏器官指数降低、病理结构变化以及肾损伤指标升高，尤其是血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、KIM-1、IL-18和mAlb水平升高。此外，PPT干预后还观察到肠道微生物群失衡（大肠杆菌和志贺菌增多，乳酸杆菌减少）、色氨酸/抗坏血酸代谢紊乱以及关键代谢基因下调。综合分析证实，肠道微生物群失衡通过MGK轴介导PPT引起的肾毒性。我们的研究证据链表明，PPT会破坏肠道菌群平衡，使色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径；同时抑制抗坏血酸和醛酸代谢途径，从而消除其肾脏保护作用，引发炎症级联反应，最终导致肾功能障碍和肾毒性。本研究揭示了一种新的机制，提出了可行的缓解靶点，并支持将TEC框架应用于毒理学评估。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。