《Journal of the American Heart Association》：Insomnia With Objective Short Sleep Duration Is Associated With Incident Cardiovascular and Cerebrovascular Disease: Evidence from the UK Biobank Data
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摘要
背景
本研究旨在利用英国生物样本库（UK Biobank）数据，基于自我报告的失眠及加速度计测量的习惯性客观睡眠时长，评估伴有短睡眠时程的失眠表型与心血管疾病（CVD）及脑血管疾病（CBVD）之间的纵向关联。
方法
新发CVD和CBVD分析的
摘要
背景
本研究旨在利用英国生物样本库（UK Biobank）数据，基于自我报告的失眠及加速度计测量的习惯性客观睡眠时长，评估伴有短睡眠时程的失眠表型与心血管疾病（CVD）及脑血管疾病（CBVD）之间的纵向关联。
方法
新发CVD和CBVD分析的样本量分别为6959例和7690例参与者，CVD平均随访时间为3.6年，CBVD平均随访时间为3.4年。短睡眠时程定义为每夜睡眠时长低于样本中位数（<7.3小时），失眠定义为自我报告“通常”存在入睡困难或睡眠维持困难，而对照为“从不/很少/有时”。根据是否存在短睡眠时程（是/否）及失眠症状（是/否），将参与者划分为4个相互排斥的睡眠组。采用多变量Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）并校正主要混杂因素。
结果
与睡眠正常且睡眠时长正常者相比，伴有短睡眠时程的失眠参与者与新发CVD显著相关（风险比[HR]=1.39，95%置信区间[CI]=1.11–1.74），而睡眠时长正常的失眠者（HR=1.13，95% CI=0.89–1.43）及短睡眠但无失眠者（HR=1.03，95% CI=0.86–1.23）均未显示显著相关。类似地，伴有短睡眠时程的失眠参与者与新发CBVD显著相关（HR=1.76，95% CI=1.29–2.39），而睡眠时长正常的失眠者（HR=1.04，95% CI=0.72–1.49）及短睡眠但无失眠者（HR=1.13，95% CI=0.87–1.48）均未显示显著相关。
结论
本研究利用英国生物样本库数据库并采用加速度计评估习惯性客观睡眠时长，拓展了既往研究结论，即伴有短睡眠时程的失眠表型与新发CVD及CBVD风险显著升高相关。
本文发表于《Journal of the American Heart Association》。该研究聚焦于失眠表型异质性与心脑血管结局之间的关系，核心问题并非“失眠是否有害”这一笼统命题，而是失眠在何种客观睡眠背景下才真正表现出更高的生物学严重性与临床危害。既往研究已提示，单纯主观失眠与心血管风险存在关联，但当客观短睡眠时程叠加其上时，这种关联可能显著增强。此前来自美国的多导睡眠监测研究提示，伴有客观性短睡眠时程的失眠（ISSD）是失眠障碍的一种更严重表型，与高血压、糖尿病及不良心代谢结局相关。然而，现有证据主要来自美国样本，且多依赖实验室多导睡眠监测（PSG），其成本高、可及性有限，难以适用于大规模普通人群纵向研究。因此，有必要在美国之外的一般人群中，借助更具生态效度且成本更低的客观睡眠测量手段，验证ISSD与新发心血管疾病（CVD）及脑血管疾病（CBVD）之间的关系。
基于这一背景，研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）开展前瞻性队列分析，结合自我报告失眠症状与腕式加速度计记录的习惯性客观总睡眠时间，对ISSD表型与新发CVD、CBVD的关联进行了检验。研究结果显示，在校正年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）及多种共病后，仅ISSD表型与新发CVD和新发CBVD风险升高显著相关，而单纯失眠但睡眠时长正常者，以及单纯客观短睡眠但无失眠者，均未见显著风险升高。研究由此表明，真正驱动不良心脑血管结局风险的，并非任何形式的失眠或任何形式的短睡眠，而是二者共同构成的高危表型。该研究的重要意义在于：一方面，它在英国大样本中对既往美国研究进行了跨文化验证；另一方面，它证明腕式加速度计可在大规模人群中识别这一高危失眠表型，为心脑血管风险分层提供更具实践性的客观工具。
在方法学上，研究人员从UK Biobank中纳入2013至2016年间完成1周腕式加速度计监测的参与者，经过数据清洗、排除极端睡眠时长及缺失关键变量者后形成分析样本。睡眠数据使用GGIR 3.0软件包处理，以每夜总睡眠时间中位数<7.3小时定义客观短睡眠；以自报“通常”存在入睡或维持睡眠困难定义失眠。随后构建4类睡眠表型：正常睡眠时长正常睡者（NSD）、正常睡者短睡眠组（SSD）、失眠且睡眠时长正常组（INSD）以及失眠伴短睡眠组（ISSD）。结局变量为基线后发生的CVD和CBVD，依据国际疾病分类（ICD）编码、初级保健记录及UK Biobank相关变量判定。统计分析采用Kaplan–Meier曲线与多变量Cox比例风险模型，并进行敏感性分析及竞争风险分析。
研究结果
Data Collection and Cleaning
研究人员首先从50余万名UK Biobank参与者中筛选出具有1周客观睡眠测量数据者，共96 219例。排除退出队列者及极端睡眠时长者后，得到95 598例；再进一步选择与客观睡眠测量时间相距±2年内具备自报失眠症状资料者，共8842例；最终剔除拒答关键变量者后，形成8762例分析样本。该步骤奠定了研究在真实世界大样本、客观睡眠监测基础上的分析框架。
Exposure
研究以客观短睡眠时程和自报失眠为两个核心暴露因素。客观短睡眠定义为总睡眠时间<7.3小时/夜，失眠定义为“通常”存在入睡困难或睡眠维持困难。基于二者组合，研究人员构建4种互斥睡眠表型。该表型划分使研究能够区分“单纯短睡眠”“单纯失眠”与“失眠合并客观短睡眠”的不同临床意义，从而更精确地解析失眠异质性。
Outcomes
CVD结局依据ICD编码I20–I25、I30–I52、410–414、420–429以及相关病史变量界定；CBVD结局依据ICD编码I60–I69、430–438及卒中变量界定。通过标准化疾病编码与队列随访记录，研究人员得以较为系统地识别基线后的新发事件。
Statistical Analysis
研究人员以均值±标准差和构成比描述样本特征，并使用方差分析或χ
2检验进行组间比较。随后构建Kaplan–Meier曲线展示不同睡眠表型的事件发生时间差异，并应用多变量Cox比例风险模型评估睡眠表型与新发CVD、CBVD的关联。模型校正了主要混杂因素，并通过Schoenfeld残差、deviance残差和Martingale残差对比例风险假设、异常值、影响点及非线性进行检验。对于CBVD模型中年龄不满足比例风险假设的问题，研究进一步纳入年龄与时间的交互项。
Overall incidence and baseline characteristics
在8762名参与者中，排除基线已有相关疾病者后，CVD分析纳入6959例，其中697例在随访期间发生新发CVD，总发生率为10%；CBVD分析纳入7690例，其中337例发生新发CBVD，总发生率为4.4%。CVD平均随访时间为3.57±2.21年，CBVD平均随访时间为3.42±2.11年。基线特征分析显示，发生新发CVD者更常为男性、年龄更大、体重指数更高，阻塞性睡眠呼吸暂停更常见，且更可能吸烟和频繁饮酒；发生新发CBVD者则更常为男性、年龄更大，并更常频繁饮酒。该结果表明研究样本中的传统心脑血管危险因素分布与临床预期一致，为后续多变量校正提供了依据。
Demographic, Clinical, and Sleep Characteristics of the 4 Sleep Subgroups
4个睡眠亚组在性别、年龄、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、抑郁、OSA及总睡眠时间等方面存在显著差异。其中，ISSD组较NSD组更常伴高血压、抑郁、OSA，且基线CVD比例更高。该结果提示，ISSD并非单纯睡眠现象，而是与多种不良临床特征聚集的高危表型。
Association of the 4 sleep subgroups with incident CVD
以NSD组为参照，只有ISSD组与新发CVD风险显著升高相关，HR=1.39，95% CI=1.11–1.74，P=0.004；而INSD组HR=1.13，95% CI=0.89–1.43，P=0.320，SSD组HR=1.03，95% CI=0.86–1.23，P=0.767，均未达到统计学显著性。进一步分步校正不同协变量的多个模型中，ISSD与新发CVD的关联始终稳定，提示该关联不太可能完全由常见混杂因素解释。该发现说明，失眠症状本身或客观短睡眠本身不足以显著提高CVD风险，只有二者共存才构成具有临床意义的风险表型。
Association of the 4 sleep subgroups with incident CBVD
与CVD结果一致，以NSD组为参照，只有ISSD组与新发CBVD风险显著升高相关，HR=1.76，95% CI=1.29–2.39，P<0.001；INSD组HR=1.04，95% CI=0.72–1.49，P=0.84，SSD组HR=1.13，95% CI=0.87–1.48，P=0.361，均无显著关联。不同协变量校正模型下结果稳定，进一步支持ISSD是脑血管不良结局的特异性高危表型。
Sensitivity analyses and model robustness
在敏感性分析中，若将基线时间点定义为客观睡眠测量时点，ISSD与新发CVD的关联仍然存在，HR=1.37，95% CI=1.07–1.76，P=0.0132；而与新发CBVD的关联方向一致但不再显著，HR=1.29，95% CI=0.88–1.90。作者指出，这主要与原始分析中约40%的CBVD事件发生于睡眠暴露之前有关。进一步采用Fine–Gray竞争风险模型处理死亡竞争事件后，结果与Cox模型基本一致，说明研究结论具有较好的稳健性。残差分析未见明显影响点、异常值或非线性问题。
讨论部分总结
讨论部分强调，本研究是美国之外首个在大型普通人群前瞻性队列中证实ISSD与新发CVD及CBVD风险显著增加相关的研究，因此具有明确的跨文化验证价值。研究结果与既往基于PSG的SHHS和Penn State Adult Cohort研究方向一致，尽管效应量略有差异，但共同指向同一结论：ISSD是失眠中生物学严重度更高、临床后果更重的一类表型。作者进一步指出，本研究首次证明腕式加速度计虽与PSG在方法学上不同，但同样能够识别这一高危表型，这使其在大样本人群筛查、临床风险分层和公共卫生实践中更具可行性。文章还讨论了ISSD可能与高血压、糖代谢异常等广泛心代谢紊乱相关，从而为其增加心脑血管风险提供生物学背景。临床层面上，该研究提示失眠的评估不应仅依赖主观症状，而应重视客观总睡眠时间测定，以推动失眠精准分型和个体化干预。局限性方面，作者指出失眠定义基于单一问题而非临床诊断，客观睡眠与失眠评估存在时间间隔，仍可能有残余混杂，且分析样本仅为UK Biobank加速度计子样本，因此外推性有限。
研究结论翻译
总之，本研究提供了有力证据，表明ISSD可显著增加英国人群的心血管和脑血管风险。这一跨文化验证强化了既往主要来源于美国样本的证据，即ISSD是具有独特病理生理学意义的明确表型。重要的是，本研究提示，尽管加速度计与多导睡眠监测（PSG）在方法学上存在差异，但其仍可识别这一高危失眠表型，从而为风险分层提供一种实用的临床工具。最后，这些发现强调了在失眠患者中开展客观睡眠评估的临床重要性，并可能推动更具个体化的心血管和脑血管风险降低策略。
