摘要
骨质疏松症是一种常见的系统性骨骼疾病，会导致骨骼脆弱性和骨折风险增加。骨调节素（OMD）因其在骨形态发生蛋白2（BMP2）驱动的成骨分化中的关键作用而受到关注。然而，其在骨质疏松症中的作用尚未得到系统研究。在这里，我们对从NCBI数据库获得的骨质疏松症数据进行了组学分析，发现OMD主要在成骨前体细胞中表达，并且在骨丢失条件下其表达水平下调。我们利用CRISPR技术生成了OMD特异性敲除小鼠（OSTEOCALCIN-Cre (OC-Cre); Omdflox/flox），并建立了卵巢切除（OVX）诱导的骨质疏松症模型。OVX小鼠的微CT显示，OC-Cre; Omdflox/flox小鼠的骨小梁体积分数（BV/TV）显著降低。酒石酸抗性酸性磷酸酶（TRAP）染色显示，OC-Cre; Omdflox/flox小鼠的股骨中破骨细胞数量增加。TRAP和免疫荧光染色表明，OMD处理抑制了体外骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）的破骨细胞分化。RNA测序显示，OMD处理显著影响了破骨细胞分化的信号通路，而Western blot分析显示OMD处理降低了BMDMs中JNK、ERK、p38、AKT和IκBα的磷酸化水平。分子对接分析预测OMD与核因子κβ配体激活剂（RANKL）结合，这一结论通过共免疫沉淀得到了验证。进一步的分子对接模拟表明，OMD与骨保护素（osteoprotegerin）和RANK在RANKL上具有重叠的结合位点。综上所述，我们的研究结果表明OMD缺乏会加剧骨质疏松症中的骨丢失。此外，OMD可能通过结合RANKL来抑制BMDMs中的破骨细胞分化。
图形摘要
成骨细胞衍生的基质细胞蛋白骨调节素（OMD）通过直接与RANKL结合并与其竞争，从而调节骨重塑的稳态。OMD在RANKL上与骨保护素和功能性受体RANK具有重叠的结合位点。OMD阻断RANKL-RANK相互作用以及下游的促破骨细胞生成的PI3K-AKT、MAPK和NF-κB信号通路，从而抑制破骨细胞的分化和成熟，减轻病理性骨丢失，因此为骨质疏松症和其他与骨丢失相关的代谢性疾病提供了有前景的新治疗候选物。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究中使用和分析的数据集可应相应作者的要求提供。
