综述：传统中医药通过调控肿瘤微环境与肠道微生物群增强免疫检查点抑制剂疗效并降低其毒性的作用机制

《Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry》：Mechanisms of traditional Chinese medicine in enhancing the efficacy and reducing the toxicity of immune checkpoint inhibitors via regulation of the tumor microenvironment and gut microbiota

　　

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）面临药物耐药与免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）等挑战。传统中医药（traditional Chinese medicine，TCM）——包括单味中药、复方制剂及活性单体——可通过重塑肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TME）、调节肠道微生物群（gut microbiota）以及调控关键免疫通路，增强ICIs疗效并降低其毒性。TCM还可缓解ICI诱导的结肠炎与心肌炎，体现出整体观念与辨证论治治疗的价值。未来研究应进一步阐明其协同作用机制，以推动TCM与ICI免疫治疗的精准整合。

Introduction

本文围绕传统中医药（traditional Chinese medicine，TCM）与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联用的“增效减毒”机制展开综述。文章指出，ICIs通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）及程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（programmed cell death protein-1/programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1）等抑制性信号，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，但其临床应用受限于耐药与免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。TCM包括单味药、复方及活性单体三大类别，分别具有不同的物质基础、作用机制与证据层级。作者强调，肿瘤免疫逃逸与irAEs本质上具有系统复杂性，而TCM依托“整体观”与“扶正祛邪”理念，具有多成分、多靶点、多通路协同调控优势，可为克服ICI局限提供新路径。文章同时提出，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）与肠道微生物群并非彼此割裂，而是经由“微生物群-代谢物-免疫”轴相互耦联，构成TCM增强ICI疗效的重要系统网络。

Limitations in the clinical application of ICIs

本部分概述ICIs临床应用的主要瓶颈，即耐药与毒性。作者指出，ICI耐药可分为原发性耐药、获得性耐药和适应性耐药，其中获得性耐药较为常见。其机制一方面来源于肿瘤细胞内在异常，如低肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、抗原呈递缺陷、Wnt/β-catenin与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等致癌信号异常激活，以及PD-L1持续高表达；另一方面来源于TME内调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）等免疫抑制成分聚集，以及吲哚胺2,3-双加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）、CD73和腺苷等抑制分子积累。文章还强调，TMB与微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）不仅有助于解释耐药机制，也为TCM个体化干预提供了依据。

Immune-related adverse events (irAEs)

作者指出，ICIs激活抗肿瘤免疫的同时，也会打破外周免疫耐受，导致多器官irAEs，包括皮疹、结肠炎、肺炎、肝炎及内分泌异常等。其发生可能涉及T细胞异常活化、自身抗体及炎症细胞因子失衡。尽管心肌炎、脑炎等严重irAEs发生率较低，通常 1%，但病死率很高。文章进一步指出，irAEs的发生与用药剂量和治疗方案密切相关，尤其是双免疫检查点联用或与化疗、靶向治疗联合时，高级别毒性风险明显增加，因此如何平衡疗效与安全性是临床核心问题。

Mechanisms of action of traditional Chinese medicine in enhancing the efficacy of ICIs

文章认为，TCM并非通过单一靶点发挥作用，而是依靠系统性调节优势与ICIs形成协同。其增效机制主要包括两个层面：其一，直接重塑TME，促进免疫细胞浸润与活化、改善缺氧、抑制异常血管生成并干预免疫检查点信号；其二，间接调节肠道微生物群稳态，通过影响菌群组成及代谢物，调控全身免疫反应，进而改善ICI应答。作者强调，这两条路径通过代谢信号和免疫网络相互联结，形成“微生物群-免疫-代谢”整合机制。

Regulating the tumor immune microenvironment

本节将TCM对TME的调控归纳为对肿瘤细胞、肿瘤基质及免疫细胞三类成分的综合干预。其目的在于逆转免疫抑制状态，为ICI发挥作用创造条件。文章从促进免疫细胞浸润与活化、调节免疫抑制细胞极化、改善肿瘤缺氧、抑制异常血管生成、靶向免疫检查点信号、调节肿瘤细胞免疫逃逸及肿瘤基质成分等方面系统展开。

Promoting immune cell infiltration and activation

作者总结，部分中药制剂可显著增强自然杀伤细胞（natural killer cells，NK cells）、树突状细胞（dendritic cells，DCs）和T细胞在肿瘤中的浸润与功能。参麦注射液（Shenmai Injection，SMI）联合PD-1抑制剂可在非小细胞肺癌模型中降低肿瘤负荷并延长生存，其机制与GZMA高表达NK细胞和XCL1高表达NK细胞亚群增加有关，同时减少耗竭性NKT细胞与M2型巨噬细胞浸润。黄连解毒汤（Huanglian Jiedu Decoction，HLJD）则可上调Toll样受体7/8（Toll-like receptor 7/8，TLR7/8）、激活I型干扰素（type I interferon）信号、增强干扰素调节因子7（interferon regulatory factor 7，IRF7）表达并提高活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，从而促进DC成熟和CD4⁺/CD8⁺ T细胞募集。上述研究表明，TCM可通过激活先天与适应性免疫协同改善ICI应答。

Regulation of the phenotypic transition and polarisation of immunosuppressive cells

在免疫抑制细胞调控方面，文章分别讨论Tregs、MDSCs和TAMs。小檗碱（berberine）可通过抑制信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）磷酸化并下调叉头框蛋白P3（forkhead box P3，FoxP3）表达，减少肿瘤浸润Tregs。人参皂苷Rg1（ginsenoside Rg1）则通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）通路抑制Treg分化并促进CD8⁺ T细胞活化。灵芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharides，GLP）可降低MDSCs积聚，并与环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）/前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）及STAT3通路抑制相关；姜黄素（curcumin）还可诱导MDSCs凋亡并促其向M1样表型转化。黄芪多糖可通过TLR4信号促进TAMs向M1型极化，丹酚酸B（salvianolic acid B）则通过抑制STAT6和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）阻断M2极化。总体而言，TCM可多通路逆转TME中的免疫抑制生态。

Improving tumor hypoxia

文章指出，肿瘤缺氧通过稳定缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）加剧免疫抑制，并削弱细胞毒性T淋巴细胞功能。豆蔻查尔酮（cardamonin）可通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/p70核糖体S6激酶（mTOR/p70S6K）通路，下调HIF-1α及其下游丙酮酸脱氢酶激酶1（PDHK1）、乳酸脱氢酶A（LDHA），抑制糖酵解并促进氧化磷酸化，从而减轻缺氧并诱导肿瘤细胞凋亡。文章还提到，水飞蓟宾（silibinin）、桔梗皂苷D（platycodin D）、人参皂苷以及扶正抑瘤方等可通过BCL2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（BNIP3）、Beclin-1和LC3等相关分子促进自噬性细胞死亡；解毒消癥方、活血化瘀方等则与下调HIF-1α、改善代谢状态及免疫功能相关。作者据此认为，TCM通过调控HIF-1α网络改善缺氧，为提升ICI敏感性提供重要基础。

Inhibiting abnormal angiogenesis

异常血管生成是TME缺氧与免疫抑制的重要根源。文章认为，TCM可通过“血管正常化”增强灌注、改善缺氧并促进免疫细胞进入肿瘤。黄芪与温郁金配伍可降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体2（VEGFR-2）表达，同时上调CD34并抑制HIF-1α，体现“促成熟、抑异常”的双相调控。SMI中的人参皂苷Rd（ginsenoside Rd）在肿瘤组织及肿瘤内皮细胞中富集，可抑制迁移、管腔形成及VEGF/成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）分泌，降低微血管密度与分支，增加周细胞覆盖。作者认为，TCM通过调节HIF-1α-VEGF轴及相关效应分子，实现结构与功能层面的血管正常化，从而改善ICI治疗微环境。

Targeting immune checkpoint signaling

在免疫检查点直接调控方面，小檗碱可与去泛素化酶CSN5的JAMM结构域结合，抑制其对PD-L1的稳定作用，促进PD-L1经泛素-蛋白酶体途径降解，并增强CD8⁺ T细胞浸润与效应功能。复方方面，消毒栓及β-榄香烯可下调细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）表面的CTLA-4和PD-1表达，减轻Tregs诱导的抑制状态。葛根芩连汤（Gegen Qinlian Decoction，GQD）联合抗PD-1治疗在微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）结直肠癌模型中表现出显著协同效应，其机制涉及菌群重塑、CD8⁺ T细胞增加、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）升高及PD-1下调。文章借此说明，TCM可从免疫检查点分子表达层面与ICI形成互补。

Regulation of immune evasion in tumour cells / Regulation of tumor stromal components

作者进一步指出，TCM还能直接削弱肿瘤细胞免疫逃逸能力，如小檗碱促进PD-L1降解，黄芪多糖上调主要组织相容性复合体I类分子（major histocompatibility complex class I，MHC-I）表达，改善抗原呈递；人参皂苷Rh2可降低转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等免疫抑制因子分泌。与此同时，TCM还可通过抑制癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）活化、减少胶原沉积、调节细胞外基质（extracellular matrix，ECM）降解酶系统及促进血管正常化，改善免疫细胞穿透肿瘤基质的能力。

Regulating gut microbiota homeostasis

文章强调，肠道微生物群是影响ICI疗效与毒性的关键远程调控枢纽。某些有益菌如Faecalibacterium、Bifidobacterium可增强DC活化、促进CD8⁺ T细胞浸润并抑制Tregs。TCM中的多糖、黄酮、生物碱等成分可选择性促进益生菌生长、抑制条件致病菌，并调控短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和色氨酸代谢物等生成。作者列举了Rg1、GLP、GQD和人参多糖等研究，表明其可通过提升Lactobacillus、Bifidobacterium、Akkermansia等丰度，增强肠屏障功能，调控犬尿氨酸/色氨酸比值，并促进CD8⁺ T细胞浸润。文章进一步将关键代谢物归纳为三类：SCFAs通过G蛋白偶联受体与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）相关机制增强效应T细胞功能；次级胆汁酸通过法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）与TGR5影响DC抗原呈递；吲哚类色氨酸代谢物作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）配体，促进DC成熟、肠屏障稳态及CD8⁺ T细胞功能。由此构成“调菌群结构—塑代谢谱—调免疫应答”的核心机制链。

The potential application of traditional Chinese medicine in mitigating ICI toxicity

在减毒方面，文章认为TCM凭借免疫调节、抗炎、抗氧化和器官保护特性，对ICI相关毒性具有重要潜力。其作用既可表现为预防性干预，也可表现为毒性发生后的治疗性干预。前者强调预先建立免疫耐受与器官应激防御，后者强调抑制炎症放大与促进组织修复。

Prevention and treatment of immune-related colitis

ICI相关结肠炎（ICI-induced colitis，ICIIC）被视为最具代表性的irAE之一。作者指出，黄芩汤可通过调节CD4⁺ T细胞亚群平衡，抑制Th1/Th17并促进Tregs，从而恢复肠道免疫稳态；白头翁汤加减方则可通过改善菌群组成及代谢谱减轻肠道炎症。文章据此认为，TCM可通过“免疫-微生态”双重调节网络为ICIIC的预防与治疗提供新思路。

Alleviating cardiotoxicity / Mechanistic characteristics of prophylactic administration / Mechanistic characteristics of therapeutic administration

对于心脏毒性，尽管现有证据主要来自非ICI相关心肌损伤模型，作者仍总结其机制启示。矢车菊素氯化物（cyanidin chloride）可通过与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合，激活核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）及其下游谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），抑制脂质过氧化、线粒体损伤、铁死亡与凋亡。甘草次酸（glycyrrhetinic acid）则可上调Nrf2/HO-1通路，降低氧化应激并减少心肌细胞凋亡。文章提出，预防性用药更强调促进Tregs分化、维护黏膜屏障及提升抗氧化能力；治疗性用药则更强调抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体及炎性细胞因子释放，以实现“既病防变”。

TCM approaches for mitigating other irAEs

除结肠炎与心肌毒性外，TCM对多系统irAEs也显示潜力。文章提到，GLP在肿瘤模型中可提升IL-2、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及CD8⁺ T细胞比例，改善机体免疫状态；甘草总黄酮可通过调节Lactobacillus丰度、纠正代谢紊乱并抑制NLRP3炎症小体，缓解肠道炎症。这些结果提示，TCM可能通过系统性免疫稳态维持与肠道微环境重建，对多器官毒性产生保护作用。

Discussion

讨论部分总结认为，TCM在ICI治疗中的价值主要体现为同步增强抗肿瘤免疫与缓解irAEs，核心基础在于其多成分、多靶点、多通路的整体调控特征。作者进一步提出两个值得关注的新方向：其一是肿瘤内微生物群异质性，其可能直接影响局部免疫浸润、抗原呈递和检查点分子表达；其二是免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），部分TCM活性成分可能通过释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化。基于现有证据，文章提出TCM联合ICI未来应朝四个维度优化：以TMB、MSI、PD-L1及菌群特征为基础实现精准分层；建立从药材来源到成品的标准化质量控制体系；根据预防性与治疗性目标优化联用时序；结合纳米递药等现代技术提升靶向性与生物利用度。最后，作者强调需依托单细胞测序、空间转录组学、代谢组学及多组学整合，并结合类器官、器官芯片与高质量多中心临床研究，推动TCM-ICI联合治疗从经验应用走向精准化、规范化与临床转化。