《Biomedical Journal》：Multi-omics insights into uric acid metabolism: from genetics to epigenetics, transcriptomics, and metabolomics in cardiometabolic disease
高尿酸血症以血清尿酸（SUA）水平升高为特征，正被越来越多地认为是高血压、2型糖尿病、慢性肾脏病、代谢综合征及动脉粥样硬化性心血管疾病等心脏代谢疾病的重要驱动因素。过去，尿酸主要被视为与痛风相关的嘌呤代谢副产物，但日益增多的证据表明其在介导代谢与血管功能障碍中发挥主动作用。机制研究显示，SUA水平升高可诱导内皮功能障碍、氧化应激、炎症反应、胰岛素抵抗及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，共同促进心脏代谢疾病进展。近年来，高通量多组学技术的发展极大提升了对尿酸代谢调控分子机制的理解：全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出SLC2A9、ABCG2、SLC22A12等关键尿酸转运蛋白编码基因；表观基因组研究揭示了DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA如何介导遗传与环境的交互作用；转录组与单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析阐明了肾脏、肝脏、脂肪及血管组织中尿酸转运与炎症信号的组织特异性调控模式；代谢组与蛋白质组研究则将高尿酸血症与嘌呤代谢紊乱、氧化还原失衡、脂质重塑及炎症蛋白网络异常相关联。整合基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学，并结合表达数量性状位点（eQTL）定位、因果建模、网络生物学与人工智能分析的多组学策略，已成为生物标志物发现与机制解析的有力工具。本综述系统总结了尿酸代谢的多组学研究进展，重点阐述了多组学整合在心脏代谢疾病风险分层、生物标志物识别、治疗靶点挖掘及个体化预防策略开发中的新兴机遇。
引言
高尿酸血症定义为血清尿酸（SUA）水平升高，其全球患病率近几十年来随肥胖、高血压、2型糖尿病（T2D）及慢性肾脏病（CKD）的流行同步上升，已成为重大公共卫生问题。心脏代谢疾病是全球发病与死亡的首要原因，具有复杂的代谢、炎症与血管病理基础。流行病学研究一致显示高SUA与高血压、胰岛素抵抗、代谢综合征、动脉粥样硬化及CKD进展密切相关，但尿酸究竟是代谢功能障碍的生物标志物还是疾病进程的主动介导者，长期存在争议。历史上尿酸曾被视为无活性的嘌呤代谢终产物，仅与痛风相关；后续实验研究挑战了这一认知，证实尿酸可直接诱导内皮功能障碍、氧化应激、RAAS激活及血管平滑肌增殖，支持其在高血压与代谢疾病中的潜在因果作用；近期孟德尔随机化（MR）研究则提供了更具情境特异性的因果证据。遗传学研究已明确SLC2A9与ABCG2等基因变异可解释SUA个体差异的绝大部分，推动研究从候选基因范式转向群体基因组学，并揭示高尿酸血症与心脏代谢疾病共享遗传基础。然而单一基因或变异模型无法完全解释疾病的复杂性、效应重叠及基因-环境交互作用。近十年的研究范式已转向系统生物学：除基因组外，表观遗传改变、转录调控及代谢重编程均参与SUA稳态维持及其心脏代谢效应，如DNA甲基化异常与高尿酸血症及代谢综合征相关，肾脏与肝脏特异性转录谱可解析尿酸转运体与炎症信号的调控网络，代谢组学则揭示高尿酸血症伴随更广泛的嘌呤代谢紊乱、氧化应激通路及脂质代谢异常。整合基因组、表观基因组、转录组与代谢组的多组学策略，为解析因果网络、识别分子连接及优化风险预测提供了强有力框架，结合eQTL定位、网络生物学、因果推断建模及人工智能辅助的多组学整合分析，可推动研究从关联发现向机制解析及临床转化跨越。本综述旨在系统总结尿酸代谢的多组学研究进展及其与心脏代谢疾病的关联，探讨整合分析策略在阐明因果关系、识别生物标志物及指导个体化预防中的应用潜力。
尿酸代谢与心脏代谢病理生理学
嘌呤代谢与尿酸生成
尿酸是人类嘌呤代谢的终产物：膳食嘌呤、内源性核苷酸周转及从头嘌呤合成最终汇聚为次黄嘌呤与黄嘌呤，经黄嘌呤氧化还原酶逐步氧化生成尿酸。与其他哺乳动物不同，人类缺乏尿酸酶，导致SUA水平较高，高尿酸血症风险升高。肝脏是尿酸生成的主要场所，代谢应激状态下内皮细胞与脂肪细胞也可参与产生。ATP耗竭、果糖摄入过量、缺氧及细胞更新加速均可通过刺激黄嘌呤氧化酶活性升高尿酸水平。循环中的尿酸可作为抗氧化剂，但在特定条件下可表现出促氧化效应，诱导氧化应激与心血管功能障碍，因此尿酸生成失控与代谢及心血管稳态失衡密切相关。
肾脏与肠道尿酸转运机制
尿酸转运体SLC22A12（URAT1）介导肾小管腔尿酸重吸收进入上皮细胞，是肾脏尿酸保留的关键分子；ABCG2（BCRP）则介导肾脏与肠道的尿酸分泌，是尿酸排泄的主要途径，其功能缺陷可导致肠道尿酸排泄减少，升高血尿酸并诱发痛风。其他肾脏转运体如有机阴离子转运蛋白4（OAT4，SLC22A11）与OAT10（SLC22A13）亦参与尿酸重吸收调控，功能缺失型变异与低SUA及痛风风险降低相关，提示肾脏尿酸稳态依赖多转运体网络协同调控，而非仅由URAT1与GLUT9介导。
与心脏代谢病理生理的机制关联
内皮功能障碍
SUA升高可通过降低一氧化氮（NO）生物利用度、增加血管僵硬度诱导内皮功能障碍：尿酸可抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS），促进血管平滑肌细胞增殖，损伤内皮依赖性血管舒张功能，并与血流介导的血管扩张功能下降、动脉僵硬度升高直接相关，是血管损伤的重要介导因素。
氧化应激
尽管细胞外尿酸具有抗氧化作用，但细胞内尿酸蓄积可激活NADPH氧化酶，促进线粒体活性氧（ROS）生成；同时黄嘌呤氧化酶活性升高进一步增加超氧化物产生，导致脂质过氧化、低密度脂蛋白（LDL）氧化及血管损伤。ROS过量产生可破坏线粒体功能，激活核因子κB（NF-κB）等 redox 敏感转录因子，促进血管炎症、内皮损伤及动脉粥样硬化进展，并削弱胰岛素的血管舒张效应，整合血管与代谢功能障碍。
胰岛素抵抗
高SUA水平与胰岛素抵抗及T2D发病密切相关：尿酸可在脂肪细胞中诱导氧化应激，上调单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）表达，促进巨噬细胞浸润脂肪组织，形成炎症微环境并干扰胰岛素受体底物-1（IRS-1）及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路，抑制肌肉葡萄糖摄取。果糖诱导的ATP耗竭可升高尿酸水平，进而触发肝脏从头脂肪生成、甘油三酯蓄积及脂肪组织扩张，形成高尿酸血症与胰岛素抵抗的恶性循环。
RAAS激活
尿酸可激活RAAS，上调肾素表达并增强血管紧张素Ⅱ信号，导致入球小动脉增厚、肾小球高压及肾血流量减少，促进钠潴留并升高系统性血压；同时血管紧张素Ⅱ诱导的氧化应激可进一步放大尿酸的血管损伤效应，形成高尿酸与高血压的正反馈环路。
炎症反应
高SUA可通过激活NF-κB上调白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子表达。尿酸盐晶体可激活NLRP3炎症小体，促进caspase-1活化及IL-1β、IL-18释放，介导急性痛风炎症；可溶性尿酸则可通过诱导氧化应激、线粒体损伤及NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活，引发慢性低度炎症，参与心脏代谢疾病进展。
血清尿酸的基因组结构
GWAS发现与核心位点
GWAS已鉴定出多个调控SUA的遗传位点，其中SLC2A9（编码GLUT9）与ABCG2的效应最强且最稳定：SLC2A9变异可解释欧洲人群SUA变异的显著比例；ABCG2的功能缺失型变异（如Q141K）可损害肠肾尿酸排泄，显著增加高尿酸血症与痛风风险。其他重要位点包括SLC22A12、SLC17A1、GCKR等，分别参与肾脏尿酸转运、嘌呤代谢及糖脂代谢调控。跨种族GWAS进一步发现了更多关联位点，揭示尿酸调控涉及肾脏转运、嘌呤合成、炎症及代谢调节等多条通路。
罕见变异与外显子测序见解
全外显子测序研究发现了SLC2A9与SLC22A12的功能缺失突变可导致肾性低尿酸血症，证实这些转运体的核心作用；而ABCG2的罕见有害变异则增加痛风风险并损害肠道尿酸排泄。除编码区变异外，大量非编码变异可影响增强子、染色质可及性及转录因子结合等调控机制，其生物学解读需结合表观基因组、eQTL及染色质互作分析。
人群特异性基因组结构
SUA的遗传结构存在显著人群差异：东亚人群中ABCG2变异的效应强度高于欧洲人群，部分解释了痛风患病率的种族差异及早发特征；非洲裔人群的等位基因频率与连锁不平衡结构独特，影响GWAS信号的检出效力。多族群荟萃分析既发现了共有遗传位点，也鉴定出人群特异性位点，凸显了扩大基因组多样性以避免欧洲中心偏倚的必要性，日本等东亚人群的大规模GWAS为尿酸转运体基因的变异图谱作出了重要贡献。
多基因风险评分与心脏代谢预测
SUA的调控具有多基因特征，整合多个常见变异的多基因风险评分（PRS）可中度预测高尿酸血症与痛风，联合临床危险因素后可进一步提升对高血压、CKD及代谢综合征的风险识别能力。但PRS的预测效能存在人群异质性，未来纳入罕见变异与多组学数据的PRS模型有望提升准确性。
孟德尔随机化研究：因果与关联辨析
MR利用遗传变异作为工具变量推断SUA与心脏代谢结局的因果关系：多数MR研究支持遗传预测的SUA升高与高血压存在因果关联，但与冠心病、T2D的因果证据较弱且不一致，可能源于多效性、肾功能中介效应或情境依赖性生物学效应。多变量MR、双向MR及表型组范围MR等新策略可校正肥胖、肾功能、胰岛素抵抗及脂质代谢等混杂因素，结合纵向队列、蛋白质组、代谢组与转录组数据，可进一步区分尿酸的直接效应与继发性炎症代谢反应，为确立因果关联提供更强证据。
尿酸代谢的表观遗传调控
表观遗传机制为遗传易感、环境因素与SUA变异之间提供了可调控的连接层，包括DNA甲基化、组蛋白修饰与非编码RNA，可响应饮食、氧化应激、炎症及代谢状态变化，在心脏代谢疾病中具有重要意义。
高尿酸血症相关的DNA甲基化特征
表观基因组关联研究（EWAS）已发现与SUA水平及高尿酸血症相关的差异甲基化位点，主要富集于嘌呤代谢、肾脏转运及炎症信号通路的基因附近，可调控SLC2A9、ABCG2等转运体表达，影响肾脏尿酸重吸收与排泄。这些甲基化特征常与肥胖、胰岛素抵抗等代谢表型重叠，果糖摄入与氧化应激可进一步修饰甲基化模式，增加高尿酸血症风险。
代谢组织的组蛋白修饰
组蛋白乙酰化与甲基化等修饰可调控肾脏、肝脏及脂肪等代谢器官的染色质可及性与基因转录：氧化应激与炎症分子可改变组蛋白乙酰转移酶与去乙酰化酶活性，影响尿酸转运体及炎症基因表达；肾脏近端小管细胞的组蛋白修饰可调控SLC2A9与SLC22A12表达，参与尿酸重吸收调控，并与CKD进展相关。
调控尿酸转运体的非编码RNA
microRNA（miRNA）与长链非编码RNA（lncRNA）是尿酸代谢的重要调控因子：miR-34a、miR-155等可通过靶向氧化应激与炎症通路加剧代谢紊乱；lncRNA HOTAIR等可作为表观遗传支架调控炎症与代谢基因表达网络。非编码RNA的协同调控参与了高尿酸血症相关的脂肪组织炎症、内皮功能障碍及胰岛素抵抗进程。
靶器官的转录组特征
转录组学揭示了控制SUA代谢及介导心脏代谢效应的组织特异性基因表达模式。
肾脏转录组：近端小管转运调控
肾脏负责清除约三分之二的循环尿酸，转录组分析显示近端小管是尿酸重吸收与分泌的核心部位，SLC2A9、SLC22A12、ABCG2等转运体在此协同表达，其表达异常可直接导致血尿酸水平紊乱。肾脏组织转录谱还显示尿酸转运基因与氧化应激、炎症通路共表达，提示肾脏代谢应激可影响尿酸稳态。
肝脏与脂肪组织表达谱
肝脏通过嘌呤分解代谢与黄嘌呤氧化还原酶活性调控系统性尿酸生成；脂肪组织的转录谱变化则与氧化应激、炎症及SUA水平升高相关，且尿酸代谢基因与胰岛素信号通路存在调控关联，支持高尿酸血症参与代谢功能障碍的发生。
整合转录组学：eQTL与共定位分析
eQTL分析将基因组变异与转录调控直接关联，多数尿酸相关位点显示肾脏组织特异性eQTL效应，尤其集中于SLC2A9、ABCG2等转运体基因；GWAS与转录组数据的共定位分析证实，调控变异通过改变肾脏与肠道组织的转运体表达水平影响SUA浓度。
单细胞RNA测序见解
scRNA-seq精确绘制了肾脏不同细胞类型的尿酸相关基因表达图谱，证实近端小管上皮细胞高表达尿酸转运体，是尿酸重吸收与分泌的主要功能单元，并揭示了肾单位节段的细胞异质性及高尿酸状态下的上皮-免疫-支持细胞交互作用。
代谢组学与系统水平代谢重编程
代谢组学提供了连接遗传、环境与心脏代谢表型的系统层面视角，揭示高尿酸血症伴随广泛的代谢网络紊乱。
嘌呤通路中间产物
高尿酸血症患者常伴随次黄嘌呤、黄嘌呤等嘌呤代谢上游中间产物升高，反映嘌呤周转增加或清除减少，与黄嘌呤氧化还原酶活性直接相关，可作为嘌呤代谢失衡的早期标志。
氧化应激与氧化还原失衡标志物
高尿酸血症伴随谷胱甘肽、半胱氨酸等 redox 相关代谢物水平改变，提示细胞抗氧化防御体系偏移，为尿酸代谢与氧化应激通路的交互作用提供了生化证据。
高尿酸血症的脂质组学改变
高SUA水平与甘油三酯升高、磷脂组成改变及脂肪酸代谢紊乱相关，且与脂肪合成、脂肪酸分解代谢物呈正相关，支持尿酸与肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合征的代谢交互。
蛋白质组学与蛋白网络改变
蛋白质组学鉴定出高尿酸血症相关的氧化应激、炎症、内皮损伤及脂质代谢调控蛋白网络：内皮细胞暴露于尿酸后，redox敏感蛋白、分子伴侣及炎症因子表达发生改变，导致氧化应激、蛋白折叠异常及内皮功能障碍；蛋白质组与代谢组的整合分析进一步揭示脂质代谢紊乱、免疫反应及线粒体功能异常共同参与高尿酸血症的心血管损伤。
预测心脏代谢风险的整合代谢物网络
系统水平代谢网络模型显示，尿酸并非孤立的代谢物，而是与氨基酸代谢、脂质周转及氧化应激通路共同构成代谢模块，其网络特征可提升心脏代谢结局的预测能力，优于传统临床指标。
跨组学整合与网络生物学
多层组学整合框架
多组学因子分析、贝叶斯整合模型及网络方法可提取跨数据集的共享生物学信号，整合基因组、表观基因组、染色质互作（ATAC-seq、Hi-C）、转录组、蛋白质组与代谢组数据的框架，可全面解析高尿酸血症的分子调控网络，显著提升炎症、氧化应激及内皮信号通路的识别能力。
系统生物学与通路富集
通路富集与网络分析可将分子特征映射到生物学功能模块，高尿酸血症相关通路主要富集于嘌呤代谢、肾脏转运、氧化应激及炎症信号，阐明尿酸代谢与心脏代谢调控网络的交互机制。
因果网络建模
因果网络建模可区分分子特征的关联与潜在因果关系，结合MR与贝叶斯网络的方法提示，遗传升高的SUA可能通过代谢与炎症通路介导高血压、胰岛素抵抗及肾功能损伤。
AI与机器学习用于生物标志物发现与精准分型
AI与机器学习可整合多组学数据识别一致性的生物标志物：深度学习、图神经网络及可解释AI模型可融合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组与临床数据，实现心脏代谢表型的分子亚型分类与疾病进展预测，提升代谢综合征、CKD进展及心血管风险的识别精度，为个体化干预提供依据。
临床转化与精准医学
用于风险分层的多组学生物标志物
整合尿酸转运体基因变异、转录特征与代谢标志物的多组学生物标志物 panel，可提升心脏代谢结局的预测能力，优于单一SUA水平。
药物靶点识别与老药新用
多组学数据已确认SLC2A9、SLC22A12、ABCG2为核心药物靶点，现有降尿酸药物以黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇、非布司他）为主，新兴策略聚焦于调控肾脏与肠道尿酸转运通路；多组学整合还可识别高尿酸血症与心脏代谢疾病共享的分子通路，助力老药新用。
基因-环境与饮食交互
高果糖摄入、饮酒及高嘌呤饮食可升高尿酸水平，其效应在携带尿酸转运或代谢相关风险基因型的人群中更为显著；多组学方法可解析饮食模式与表观遗传修饰、基因表达及代谢通路改变的关联，阐明基因-环境交互机制。
个性化心脏代谢预防的意义
整合PRS、代谢组与转录组生物标志物的风险分层策略，可早期识别高尿酸血症并发症高风险人群，指导个体化的生活方式干预或药物治疗，实现精准预防。
当前挑战与未来方向
当前多组学研究仍面临多重挑战：基因组与多组学数据集的人群多样性不足，现有研究以欧洲人群为主，导致PRS在非欧人群中的预测效能有限，亟需纳入非洲、南亚及东亚亚群数据；多组学分析方法缺乏标准化，样本制备、测序平台、数据归一化及统计方法的异质性影响结果可比性，需推进协议统一与共享数据库建设；纵向多组学数据匮乏，现有研究多为横断面设计，限制了对因果时序与疾病进展动态的理解，纵向多组学 profiling 可揭示并发症发生前的分子动态变化；AI与机器学习为高维数据解析提供了新工具，网络AI模型可整合多组学数据识别关键调控节点与预测标志物，阐明因果路径并指导靶点发现。未来研究应聚焦多样化人群队列、标准化分析方法、纵向多组学数据集及AI驱动的因果建模，推动多组学见解向精准心脏代谢医学转化。
结论
尿酸代谢已从单纯的痛风相关标志物转变为心脏代谢疾病的关键调控因素。基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学与代谢组学的证据共同表明，高SUA通过诱导内皮功能障碍、氧化应激、炎症、胰岛素抵抗及肾脏血管损伤参与疾病进程。多组学整合极大提升了对高尿酸血症相关心脏代谢疾病分子机制的理解，并识别出潜在的生物标志物与治疗靶点。eQTL定位、因果推断、网络生物学及AI整合分析进一步增强了机制解析与风险预测能力。未来仍需解决人群多样性不足、纵向数据匮乏及方法异质性等挑战，通过标准化分析与跨人群合作，推动多组学研究成果向精准心脏代谢医学的临床实践转化。
