综述：子宫内膜癌中的免疫治疗反应与耐药性：整合分子亚型、空间免疫状态及药效学生物标志物

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immunotherapy response and resistance in endometrial cancer: integrating molecular subtype, spatial immune states, and pharmacodynamic biomarkers

　　姚丽红|李英彪|黄慧静|傅园|黄胜楠|李芳芳|金丹|权兴国|黄丽华|方子竹
中国延边大学免疫生物学重点实验室，延吉

**摘要**
**背景**
免疫疗法已经重塑了子宫内膜癌（EC）的治疗格局，但长期疗效仍然存在异质性，尤其是在缺乏错配修复（dMMR）的病例中。目前的患者选择策略仍主要依赖于静态的基线生物标志物，往往无法解释组织层面的无反应现象。

**主要内容**
本文综合了关于EC免疫疗法反应和耐药性的现有证据，并探讨了一个基于约束的框架，将TCGA/ProMisE分子分类与反复出现的空间免疫状态（包括炎症、免疫排斥和免疫荒漠表型）联系起来。在这个框架下，耐药性可以通过三个可检测的组织障碍来解释：空间可及性（Spatial Access）、启动能力（Priming Competence）和栖息地适应性（Habitat Fitness）。我们进一步提出了一种药效动力学方法，通过使用固定的空间分割和预先指定的方向性标准，对基线和治疗早期的活检样本进行评估，以确定某种治疗方案是否显著缓解了预期的障碍。动态的、具有 compartment 意识的读数（如上皮内CD8+细胞参与度的增加、三级淋巴结构成熟、干扰素驱动的趋化因子增强以及血管正常化特征）有助于区分真正的机制作用和短暂的临床稳定。

**结论**
这些原则共同支持从静态生物标志物分配转向更加基于空间和机制的精准医疗策略，用于EC免疫疗法的耐药性解释和未来试验设计。

**引言**
子宫内膜癌（EC）已不再被视为一种“预后良好”的恶性肿瘤。相反，它正成为一个日益严重的公共卫生问题。仅2022年，全球就有超过42万新病例和近10万例死亡（Bray等人，2024年）。这一上升趋势反映了全球人口老龄化和肥胖流行病的变化——这些因素从根本上重塑了驱动癌症发生的内分泌和炎症环境（Bray等人，2024年；Crosbie等人，2022年）。虽然手术仍然是早期疾病的治愈方法，但临床现实却是异质性的：解剖分期经常无法捕捉到决定复发和治疗耐药性的生物学特征（Crosbie等人，2022年）。

**癌症基因组图谱（TCGA）的分子特征**
TCGA通过定义四种不同的基因组类别——POLE超突变型、dMMR（错配修复缺陷型）、p53异常型和无特定分子特征型（NSMP型）——将风险分层超越了形态学平均。这一逻辑通过ProMisE分类器得到了成功应用，使分子亚型成为临床决策的主要依据（Kommoss等人，2018年；Talhouk等人，2017年）。至关重要的是，这一基因组框架现在决定了免疫疗法的反应。dMMR和POLE突变肿瘤的“热”环境——由于高抗原性和新抗原负荷——解释了它们对PD-1阻断的显著敏感性（Howitt等人，2015年；Oaknin等人，2023年；van Gool等人，2015年）。相反，p53异常型和NSMP肿瘤的“冷”或异质性环境则带来了不同的挑战，其特征是免疫排斥和多变的耐药机制，这使得患者选择变得复杂（Dai等人，2022年；Lee等人，2024年；López-Janeiro等人，2022年）。

**临床试验的验证**
在铂类治疗后的背景下，将检查点抑制剂与VEGF抑制剂（如lenvatinib加pembrolizumab）联合使用，为pMMR疾病建立了新的标准（Makker等人，2022年）。在一线治疗中，化疗-免疫疗法平台（NRG-GY018、RUBY、DUO-E、AtTEnd）在dMMR患者中显示出明确的生存优势，同时也为pMMR患者带来了治疗机会（Colombo等人，2024年；Eskander等人，2023年；Mirza等人，2023年；Westin等人，2024年）。然而，转化医学方面仍存在脱节。尽管这些试验证实了免疫疗法可以改善预后，但它们很少能解释为什么在特定患者中会失败。当前的患者选择策略仍然主要依赖于静态的基线生物标志物，这些标志物无法完全反映肿瘤免疫微环境（TIME）的空间和功能组织。特别是，EC缺乏一个标准化的框架来诊断主要的组织层面障碍——无论是有限的免疫可及性、不足的启动能力，还是免疫抑制性的肿瘤栖息地。因此，这篇叙述性和概念性的综述综合了关于EC免疫疗法反应和耐药性的分子和临床决定因素的证据，将TCGA/ProMisE分子分类与反复出现的空间免疫状态联系起来，并提出了一个基于约束的药效动力学框架。与主要关注分子分类、治疗方案或广泛的“热-冷”免疫描述的综述不同，本文强调了空间病理学、配对活检逻辑和动态药效动力学读数如何支持更精确的耐药性解释、治疗调整和未来EC免疫疗法的试验设计（图1）。

**方法：文献搜索和证据选择**
本文旨在成为一篇叙述性和概念性的综述，而不是系统评价或荟萃分析。我们在PubMed和Web of Science中搜索了2000年1月至2026年3月期间发表的英文研究，并通过筛选关键临床试验、指南和近期综述文章的参考文献列表来补充搜索。搜索词包括“子宫内膜癌”、“免疫疗法”、“免疫检查点抑制剂”、“PD-1”、“PD-L1”、“pembrolizumab”等组合。

**EC的分类和免疫微环境**
EC越来越不被视为一个由单一组织学定义的实体，而是一组具有特征性TIME（肿瘤免疫微环境）的分子不同疾病（Dai等人，2022年；Dessources等人，2023年；Levine等人，2013年）。与TCGA对齐的分类器有助于减少诊断偏差，提高高级别疾病的可重复性，并在诊断样本上实现高度一致的亚型分配（Han等人，2013年；Thomas等人，2016年）。然而，实际应用中引入了约束模块。

**EC TIME的约束模块：从架构到可验证的药效动力学**
EC中的免疫反应性不仅仅由检查点靶标的存在决定。相反，反应是由一系列相互关联的约束决定的：免疫细胞是否能够物理上接触到肿瘤上皮巢；抗原处理是否产生有效的启动；以及代谢栖息地是否允许效应功能在到达后发挥作用（Binnewies等人，2018年；Chen和Mellman，2013年；Hegde和Chen，2020年；Joyce和Fearon，2015年；Sharma等人，2017年）。

**EC免疫疗法的约束优先开发**
EC免疫疗法的开发应首先考虑约束因素：核心方案、附加策略和决策级别的药效动力学。检查点整合在EC中的应用应通过试验证据和主要的组织层面约束来解释。分子分类可以指示可能的核心方案，而附加策略应通过它们是否能够合理缓解空间可及性、启动能力或栖息地适应性障碍来证明其合理性。因此，本节将已建立的和新兴的EC免疫疗法平台与其预期修改的具体约束联系起来。

**为什么EC需要证明“约束变化”的PD读数**
在EC中，当PD读数能够检测到所提出的障碍是否在预期的组织区域发生了变化时，它们最为有用。因此，转化效果应与预先指定的方向性变化相关联：改善的上皮CD8细胞参与度对应于空间可及性；更强的APC/趋化因子连接对应于启动能力；降低的缺氧-乳酸-腺苷压力并保持效应细胞参与度对应于栖息地适应性。这需要预定义的检测规则、空间分割和分析计划。

**从新的前线核心方案出发，然后询问“附加策略”必须在组织中证明什么**
随机III期试验已将EC推向了一线治疗范式，其中卡铂-紫杉醇加PD-1/PD-L1阻断后进行维持治疗已成为晚期或复发疾病的越来越常用的模板，在dMMR肿瘤中显示出一致的改善效果，并在预定的pMMR患者中获得了可测量的益处（Colombo等人，2024年；Eskander等人，2023年；Mirza等人，2023年；Westin等人，2024年）。转化医学的问题是，附加策略是否能够改变主要的障碍。

**使PD门控的“转化”决策在EC中可移植**
为了使转化策略在不同中心之间可移植，它们必须表达为简单的、决策级别的规则，而不是叙述性描述。因此，实际挑战在于标准化检测方法、空间指标和相关架构，以便在常规工作流程中应用这些规则（Havel等人，2019年；Topalian等人，2016年）。

**结论和展望：迈向分子-免疫-空间个性化及考虑耐药性的试验设计**
EC已经超越了组织学、分期或单一基线生物标志物的描述限制。其临床行为更好地理解为基因组分类与组织固有的TIME的产物，这种TIME是空间上有序的，并且会随着治疗而动态重塑。随着免疫疗法越来越多地整合到治疗方案中，长期疗效将不仅取决于静态分配，还取决于是否能够早期并在正确的生物学背景下解释反应。

**批判性观点**
最近关于EC免疫疗法的综述显著提高了我们对分子分类、试验结果和肿瘤免疫微环境的理解。然而，许多综述仍然主要通过静态的基线生物标志物、治疗方案或广泛的“热-冷”免疫描述来解释反应和耐药性。我们认为，这不足以解释为什么某些临床有效的方案在特定患者中会失败，特别是在pMMR/NSMP疾病中。

**利益声明**
作者声明没有利益冲突。

**资助**
本研究得到了中国吉林省教育厅（项目编号JJKH20261210KJ和JJKH20261200KJ）和中国吉林省科学技术厅（项目编号YDZJ202601ZYTS673和YDZJ202501ZYTS203）的支持。

**致谢**
作者感谢所有为这篇综述提供学术支持和建设性建议的同事和合作者。

**作者贡献**
XF、LH和XQ构思了研究并设计了整体框架。LY、YBL和HH进行了文献搜索、证据整合并起草了初稿。YF、SH、FL和DJ参与了文献收集、图表制作和内容润色。XF和XQ对稿件进行了重要的学术内容修订。

**作者简介**
姚丽红隶属于中国延边大学医学院免疫生物学重点实验室和免疫学与病原生物学系。她的研究兴趣包括妇科癌症中的肿瘤免疫学和肿瘤免疫微环境。