综述：淋巴结转移中的线粒体自噬：机制、免疫后果及治疗机会

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Mitophagy in Lymph Node Metastasis: Mechanisms, Immune Consequences and Therapeutic Opportunities

　　

朱俊|朱旺阳|张阳

复旦大学胸外科肿瘤研究所，上海，200032，中国

摘要

线粒体自噬（mitophagy）是一种选择性清除受损或多余线粒体的自噬过程，它可能通过将线粒体质量控制与代谢适应和免疫逃逸联系起来，从而影响淋巴结转移（LNM）。在富含脂质且间歇性缺氧的淋巴结微环境中，转移性肿瘤细胞通常会增加脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）。这种代谢转变增加了线粒体的工作负荷和活性氧（ROS）压力，进而提高了对线粒体质量控制的需求。

本文综述了经典的PINK1/Parkin依赖的泛素信号通路以及受体/脂质依赖的线粒体自噬通路，包括BNIP3/NIX、FUNDC1、PHB2和心磷脂介导的机制。我们进一步探讨了这些通路如何在淋巴结转移过程中与DRP1介导的线粒体分裂、内质网（ER）-线粒体相互作用以及FAO/OXPHOS重编程协同作用。适度的线粒体自噬通量可能通过限制ROS、维持线粒体膜电位和保持生物能量适应性来支持早期转移灶的形成和微转移的持续存在。相反，长期过度的线粒体自噬通量可能会因消耗功能性线粒体质量而抑制肿瘤生长，而线粒体自噬通量不足则可能导致线粒体DNA泄漏、cGAS–STING激活和免疫系统的识别增强。

我们还强调了线粒体自噬如何减弱线粒体DNA–cGAS–STING信号通路，损害树突状细胞的成熟和交叉呈递功能，并促进免疫耐受性的淋巴结微环境。最后，我们提出了一个实用的“LN–Mitophagy Score”评分系统，该系统整合了线粒体自噬、FAO和免疫标志物，以指导针对淋巴结的、分阶段、短期且可逆的干预措施，包括围手术期前哨淋巴结（SLN）试验。主要挑战包括体内线粒体自噬通量的量化、安全的FAO/线粒体调节剂以及免疫系统的脱靶效应。

引言

线粒体是细胞代谢和生存所必需的动态细胞器。作为一种细胞保护机制，线粒体自噬可以清除功能失调的线粒体以维持细胞稳态（Wang等人，2023年）。在线粒体自噬在癌症中的作用具有双重性，既可能促进原发部位的肿瘤生长，也可能抑制转移扩散（Debnath等人，2023年）。尽管在理解线粒体自噬激活机制方面取得了显著进展，但关于通路之间的相互作用、受体的时空调控以及组分的体内功能等方面仍存在关键问题（Abbonante等人，2023年）。将线粒体自噬机制转化为有效的治疗方法仍然具有挑战性，目前的诱导剂和调节剂存在诸多局限性。

淋巴结是哺乳动物免疫系统的重要组成部分（Gasteiger等人，2016年）。它们是转移性肿瘤生长的主要枢纽，有助于肿瘤向其他组织部位的扩散，并调节抗肿瘤免疫反应。因此，淋巴结的参与是癌症分期、临床管理和预后的关键因素（Nishimura和Tooze，2020年）。尽管关于淋巴结转移的研究已经广泛探讨了从肿瘤细胞迁移和免疫逃逸到治疗干预及其机制的多个步骤，但其与线粒体自噬的相关性、相关分子通路以及临床应用仍相对较少。

目前关于线粒体自噬与淋巴结转移微环境的研究大多彼此独立，缺乏整合。尚未解决的关键问题包括：线粒体自噬如何与脂肪酸氧化和氧化磷酸化协同作用以适应富含脂质的淋巴结环境；它如何通过调节mtDNA-cGAS-STING信号通路影响树突状细胞和T细胞群体，从而塑造免疫耐受性微环境；以及如何利用其分阶段的双重性进行治疗。为了解决这些问题，本文提出了“脂质代谢–线粒体自噬耦合模型”和“分期解析模型”，并开发了相应的生物标志物系统和临床策略，重点关注前哨淋巴结（SLNs），旨在阐明线粒体自噬与转移之间的动态相互作用，并推进临床应用。

章节摘录

文献搜索与范围

本文是一篇叙述性和批判性综述，而非系统评价或荟萃分析。我们使用以下关键词组合在PubMed、Web of Science和Google Scholar中搜索了截至2025年10月12日的文献：“mitophagy”、“PINK1”、“Parkin”、“BNIP3”、“NIX”、“FUNDC1”、“PHB2”、“cardiolipin”、“mitochondrial dynamics”、“lymph node metastasis”、“tumor-draining lymph node”、“fatty acid oxidation”、“oxidative phosphorylation”、“cGAS–STING”、“dendritic cell”、“Treg”和“immune tolerance”。

线粒体自噬的经典通路和分子调控网络

自噬是一种基本的分解代谢过程，其主要功能是降解错误折叠的蛋白质、受损的细胞器或入侵的病原体（Wang等人，2023年）。自噬通常分为三种类型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和伴侣蛋白介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）（Huber等人，2012年）。巨自噬是最常见的形式，它涉及形成一个双层膜囊泡——自噬体，该囊泡吞噬部分细胞质，随后与溶酶体融合。

肿瘤淋巴结转移的解剖学、生理学和分子机制

淋巴结作为主要的次级淋巴器官，由皮质、副皮质和髓质组成。淋巴液通过输入血管进入被膜下窦，其中的CD169+被膜下窦巨噬细胞执行免疫监视（Moran等人，2019年）。淋巴内皮细胞（LECs）帮助运输和呈递抗原，从而促进免疫耐受性（Jalkanen和Salmi，2020年）。淋巴液随后流经小梁窦和髓质窦，最后通过输出血管排出。

线粒体自噬、淋巴结转移与肿瘤发生/进展之间的相互作用

线粒体自噬在肿瘤发生和进展中具有双重性的、依赖情境的调控作用，既可作为促进因素也可作为抑制因素。淋巴结转移是分期和分级的重要决定因素，对治疗决策、治疗反应和预后评估具有重要意义。因此，阐明线粒体自噬与淋巴结转移之间的关系不仅为肿瘤评估提供了新的框架，也为治疗干预提供了有希望的途径。

临床应用与未来展望

线粒体自噬功能障碍与多种临床疾病的发病机制密切相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、癌症、代谢性疾病和先天免疫性疾病（Twig等人，2008年）。几十年前，研究人员发现癌细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解来维持能量代谢，这种现象被称为瓦尔堡效应（Warburg effect）。

结论

应将线粒体自噬视为一个动态的、受通量影响的淋巴结转移调节因子，而不是一个始终促进或抑制转移的过程。在富含脂质且间歇性缺氧的淋巴结微环境中，脂肪酸氧化/氧化磷酸化重编程会增加线粒体压力，并可能激活PINK1/Parkin依赖的和受体/脂质依赖的线粒体自噬通路。适度的线粒体自噬通量可以通过维持线粒体适应性、限制ROS和减少mtDNA依赖的免疫激活来支持早期转移灶的形成。

关键观点与未来方向

尽管线粒体自噬的分子机制已被广泛研究，但其在淋巴结前沿的作用仍不完全清楚。大多数关于PINK1/Parkin依赖和受体/脂质依赖的线粒体自噬的证据来自体外系统、非淋巴结肿瘤模型或非恶性疾病背景。直接显示SLNs、转移性淋巴结或肿瘤引流淋巴结内线粒体自噬通量变化的时空和定量证据仍然有限。

作者声明没有潜在的利益冲突。

Kenific等人（2016年）；（Marsh等人，2021年）；（Rabinowitz和White，2010年）

资助

无资助

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

朱俊，复旦大学上海癌症中心医学专业学生和研究实习生。主要研究方向是肺癌淋巴结转移的基础和转化研究，特别关注线粒体自噬、肿瘤微环境和围手术期干预。