综述：镉胁迫与毒性下氧化还原敏感的m6A表观转录组重塑

《Free Radical Biology and Medicine》：Redox-Sensitive m6A Epitranscriptomic Remodeling in Cadmium Stress and Toxicity

　　

牛书燕|王岩

中国云南省大理市大理大学公共卫生学院，671013

摘要

破坏氧化还原稳态的环境压力因素对代谢平衡、组织完整性和生物体发育构成了重大威胁。越来越多的证据表明，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）这种动态的、对压力敏感的RNA修饰方式，是介导氧化信号转化为RNA代谢和细胞行为功能变化的关键调节因子。氧化还原失衡可以重新调整m⁶A的生成酶、清除酶和识别酶的活性、定位及底物选择性，从而重塑控制炎症、抗氧化防御、蛋白质稳态、线粒体质量以及细胞应激反应命运的转录组程序。这些依赖于m⁶A的响应机制在肝脏、肾脏、胰腺、肺、大脑和生殖器官等多种组织中都有体现，它们影响着蛋白质的折叠状态、β细胞的韧性、上皮细胞的可塑性、纤维化过程、神经退行性变以及配子的生成稳定性。m⁶A的失调还会影响胎盘的应激信号传导、发育过程中的脆弱性，以及环境扰动后代谢和生殖结果的代际传递。在这项研究中，我们整合了现有的证据，提出了一个统一的框架，阐释了如何通过氧化还原敏感的m⁶A信号通路来协调细胞和生理对环境压力的响应，以镉为例，因为镉作为一种已知的氧化应激诱导剂具有重要的研究价值。我们强调了不同组织间机制的共性，指出了暴露特异性的来源，并讨论了正在改变m⁶A图谱解析技术的发展。最后，我们探讨了将m⁶A作为生物标志物、机制探针和潜在治疗靶点在研究环境镉压力相关疾病中的应用前景。

引言

镉是一种普遍存在的环境污染物，由于其极强的持久性、较长的生物半衰期和累积毒性，对人类健康构成了严重威胁¹。长期暴露于镉可通过受污染的食物、水、烟草烟雾、工业排放物和职业接触等方式发生，导致其在肝脏、肾脏、胰腺、肺、大脑和生殖组织等器官中的生物累积^{2, 3}。与具有氧化还原活性的金属不同，镉本身无法直接产生自由基；相反，它会破坏抗氧化防御机制，损害线粒体能量代谢，干扰金属稳态，并引发活性氧（ROS）的过度产生^{4, 5, 6}。这种氧化还原失衡是镉诱导的炎症、细胞死亡、纤维化、代谢功能障碍和癌症发生的主要驱动因素^{7, 8, 9}。尽管传统的毒理学模型已将氧化应激确定为镉毒性的标志，但将ROS信号转化为持续基因调控和疾病驱动程序的分子机制仍不完全清楚⁴。

近年来，研究重点转向了表观转录组调控，特别是RNA的N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰，这是一种动态的、对氧化还原敏感的转录后基因调控机制^{10, 11, 12}。作为真核mRNA和众多非编码RNA中最丰富的修饰类型，m⁶A由甲基转移酶“生成”，然后被去甲基酶“清除”，并由识别蛋白解读，这些蛋白负责协调mRNA的剪接、核输出、翻译效率、稳定性和降解过程^{13, 14}。通过这些过程，m⁶A精细调节着对压力适应、发育转变、代谢稳态和免疫反应至关重要的基因表达程序^{15, 16, 17}。值得注意的是，许多m⁶A相关酶，如METTL3、METTL14、FTO、ALKBH5、YTH结构域蛋白和IGF2BP家族成员，都对氧化信号、金属干扰和线粒体功能障碍敏感，这表明m⁶A在环境损伤与细胞应激途径之间起着关键桥梁作用^{18, 19, 20}。

最新研究表明，镉暴露会深刻改变m⁶A的表观转录组，进而影响ROS的产生、抗氧化防御、炎症信号传导、蛋白质的折叠状态以及细胞的命运决定^{21, 22, 23, 24, 25}。针对特定器官的研究表明，m⁶A修饰调控着诸如肝纤维化、肾小管损伤、β细胞凋亡、肺上皮转化、神经元衰老和生殖功能障碍等关键病理过程^{26, 27, 28, 29, 30}。此外，异常的m⁶A重塑还与镉诱导的肿瘤发生有关，其作用途径包括NRF2抗氧化信号通路、NF-κB驱动的炎症反应、线粒体质量控制以及ncRNA介导的调控网络^{31, 32, 33}。令人信服的最新发现还表明，镉诱导的m⁶A改变不仅影响体细胞毒性，还会干扰发育程序、胎盘稳态以及疾病易感性的代际传递^{25, 34, 35}。

尽管取得了这些快速进展，但目前仍缺乏一个全面的综合研究，来阐明ROS驱动的m⁶A动态变化如何与环境镉压力、器官特异性损伤及长期健康后果相联系。此外，测序、化学图谱分析和单细胞分析技术的重大进步使得在毒理学背景下精确解析m⁶A图谱成为可能，为解码镉的表观转录组特征提供了前所未有的机会。在这篇综述中，我们总结了目前对m⁶A调控机制的理解，概述了其多样的生物学功能，并批判性地评估了关于镉诱导毒性中m⁶A重塑的文献^{36, 37}。我们重点讨论了将氧化信号与m⁶A酶活性耦合的氧化还原依赖性机制，这些机制决定了疾病的进程和致癌风险³⁸。最后，我们提出了将m⁶A作为机制性生物标志物、治疗靶点以及环境表观转录组学研究概念框架的未来方向³⁹。这些发现共同强调了m⁶A作为连接镉暴露与细胞功能障碍和人类疾病的关键中介的作用

章节摘录

m⁶A表观转录组机制：生成酶、清除酶和识别蛋白

m⁶A标记的添加、去除和识别是由一组被称为“生成酶”、“清除酶”和“识别蛋白”的酶共同完成的。这些蛋白质协同作用，维持m⁶A甲基化的动态平衡，从而调节RNA代谢、基因表达和细胞功能（图1）^{20, 36, 37}

为了全面了解m⁶A表观转录组调控与代表性环境压力源——镉诱导的器官损伤和疾病之间的关联，我们系统地检索了多个科学数据库中的文献，包括Web of Science、PubMed、ScienceDirect和Google Scholar。排除了非英文论文、与器官损伤或疾病模型无关的研究、基于植物的研究以及综述文章。最终筛选出28篇原创研究文章

m⁶A表观转录组对镉诱导的氧化应激的敏感性源于其生成酶、清除酶和识别蛋白的固有生化特性。ROS不仅与m⁶A的改变相关，还能通过多种机制直接调节这些酶的活性、稳定性和亚细胞定位。对于生成酶而言，ROS可以影响甲基转移酶复合物的表达和催化功能

最新研究表明，镉诱导的氧化应激与动态的表观转录组调控相互作用，共同调控组织损伤和疾病进展^{81, 82}。在各种RNA修饰类型中，m⁶A具有独特的氧化还原响应特性，因为其生成酶、清除酶和识别蛋白对活性氧（ROS）、线粒体紊乱和蛋白质折叠状态变化高度敏感^{76, 83, 84}

该领域的一个核心进展在于认识到m⁶A修饰不仅与镉诱导的氧化应激相关，还能主动解读并编码氧化还原信号，转化为转录后调控结果。许多m⁶A生成酶、清除酶和识别蛋白含有氧化还原反应性的半胱氨酸残基、铁-硫簇或Fe(II)依赖的催化中心（如FTO和ALKBH5），这使得它们容易受到ROS的调节

牛书燕：数据验证、正式分析。王岩：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化制作、资源整理、正式分析、概念构思

作者声明没有利益冲突。

本文研究未使用任何数据。

无资助方。

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

不适用。