《Frontiers in Child and Adolescent Psychiatry》：The microbiota–gut–brain axis as a modulator of symptom expression in autism spectrum disorder, with exploratory insights into ADHD: evidence from a structured narrative review on paediatric population
自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）日益被视为多系统神经发育障碍，涉及行为、胃肠道、免疫和代谢的改变。微生物-肠-脑轴（MGBA）被认为是连接这些系统的关键框架，尽管来自人类研究的证据仍不一致且尚无定论。研究人员对调查ASD和ADHD中微生物-肠-脑轴（MGBA）的儿科人类研究进行了结构化叙述性综述，排除了临床前和动物研究。采用PRISMA 2020原则作为透明框架，以支持研究识别、筛选和资格确认的报告。对观察性、队列和干预性研究进行了综合分析，特别关注研究设计、方法学、与标准化临床量表的关联、饮食因素和治疗意义。在ASD研究（n=90）中，大多数研究为观察性研究，主要采用横断面或病例对照设计，报告了ASD症状严重程度与胃肠道症状、肠通透性、免疫激活和饮食选择性之间的一致性关联。ADHD（n=21）的证据明显更有限，且主要为观察性研究。饮食成为微生物与行为关联中的一个主要调节和混杂因素。涉及益生菌、微生物群移植疗法和其他肠道靶向方法的干预性研究显示出更一致的胃肠道结局改善，但对ASD核心症状的影响温和且不一致，通常仅限于伴有显著胃肠道共病的亚组。为加强对干预性研究发现的解读，研究人员根据研究设计对随机试验报告和非随机干预性研究进行了评估，而对主要是异质性的观察性文献则进行了叙述性解释。总体而言，本综述表明，MGBA改变可能更适合作为症状表达的调节因素，尤其是在ASD中，而在ADHD中仅具有新兴的相关性，而非特定于疾病的因果机制。这种解释强调了需要分层、纵向和临床知情的研究框架，与当前研究主题的重点一致。
引言
自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）是两种具有部分重叠特征的临床相关神经发育障碍，这些特征可能对微生物-肠-脑轴（MGBA）研究具有特殊参考价值。ASD和ADHD共享多个可能与肠-脑机制相关的跨诊断维度，包括行为和情绪失调以及应激反应性改变。除了核心行为症状外，ASD和ADHD还经常与胃肠道紊乱、免疫失调、代谢改变和非典型饮食模式相关，提示涉及与神经发育相互作用的全身性生物通路。此外，两种疾病均与神经递质系统改变相关，特别是5-羟色胺能和多巴胺能通路，这些通路可能通过神经、内分泌、免疫和代谢途径受肠道微生物信号的影响。在此框架下，ASD和ADHD可被视为互补的神经发育模型，通过它们探索MGBA相关改变主要是调节神经发育表型中的症状表达，而非代表特定于疾病的因果特征。
过去十年中，微生物-肠-脑轴（MGBA）已成为一个关键概念框架，通过涉及神经、内分泌和免疫机制的双向通讯通路，将肠道微生物群与神经发育、免疫信号和行为联系起来。在ASD中的人类研究报告了与神经典型对照组相比，肠道微生物群组成存在改变；然而，研究结果仍不一致，并且在不同队列中尚未一致识别出可重复的、ASD特异的微生物特征。
重要的是，胃肠道症状和饮食选择性在ASD儿童中非常普遍，并且可能强烈影响观察到的微生物群谱，引发了关于微生物与行为关联的方向性和临床意义的疑问。ADHD存在类似但更有限的证据，现有研究提示可能涉及MGBA，但这些研究以小样本量和主要为观察性设计为特征。
除了产后因素外，新兴证据也涉及免疫机制，包括母体免疫激活和受影响儿童的免疫失调，这些因素可能导致改变的神经发育轨迹，并与肠道微生物群组成和功能相互作用。综合来看，这些观察支持一种观点，即MGBA相关改变可能作为影响症状表达的调节因素，而非主要的疾病特异性因果机制。
基于这一原理，研究人员对ASD和ADHD中微生物-肠-脑轴的儿科人类文献进行了结构化叙述性综述。本结构化叙述性综述的主要目的是探索调查ASD和ADHD中微生物-肠-脑轴的临床相关儿科人类研究。具体而言，本综述旨在：（i）描述现有研究的设计；（ii）总结关于微生物群相关发现、胃肠道症状、饮食模式和标准化临床量表之间关联的现有证据；以及（iii）讨论针对微生物群和饮食的干预措施对胃肠道结局、核心神经发育症状以及这些关联现有证据的潜在治疗意义。
方法
检索策略和研究选择标准
本文设计为一项结构化叙述性综述，仅采用PRISMA 2020原则以增强研究识别和选择的报告透明性，而不意味着采用正式的系统评价方法学。文献检索旨在确定调查ASD和ADHD诊断个体中MGBA的临床相关儿科人类研究，以支持聚焦和透明的叙述性综合。考虑纳入2015年至2025年发表的研究，以涵盖近十年的研究，反映了在下一代测序技术广泛采用和DSM-5引入后诊断标准巩固后，微生物群-肠-脑轴研究的快速扩展。通过在PubMed/MEDLINE、Web of Science和PsycINFO中使用自由文本词和医学主题词（MeSH）的组合进行检索来确定相关研究，包括“autism spectrum disorder”、“ASD”、“attention-deficit/hyperactivity disorder”、“ADHD”、“gut microbiota”、“microbiome”、“microbiota–gut–brain axis”、“gastrointestinal symptoms”和“diet”。
纳入的研究需满足：（i）参与者为0-18岁确诊为ASD或ADHD的人类受试者；（ii）研究肠道微生物群组成、MGBA相关机制和/或微生物群靶向干预；（iii）为采用观察性或干预性设计的原创研究文章，包括横断面、病例对照和队列研究，以及开放标签或随机对照试验（RCT）。
故意排除临床前和动物研究，因为本综述的主要目的是综合临床相关的人类证据，探讨MGBA相关改变如何与儿科ASD和ADHD人群的症状表达和治疗反应相关。考虑到临床前发现与可观察的临床神经发育表型之间存在巨大的转化鸿沟，将证据基础限制在儿科人类研究被认为是必要的，以保持综述的临床适用性和解释一致性。
为确保临床相关性和解释的一致性，明确排除了仅成人样本和非英语出版物。排除了叙述性综述、系统综述和荟萃分析，以及会议摘要、社论、评论、致编辑信、病例报告和缺乏原始数据的研究，以保持对主要儿科人类数据的关注。
由于本文是叙述性综述而非系统性综述，文章的最终选择由作者对研究相关性和方法学稳健性的定性判断来指导。鉴于本综述的叙述性质及其提供文献的定性和概念驱动综合的目的，未对单个研究进行正式的偏倚风险或质量评估。
结果
通过数据库检索，共确定了412篇发表于2015年至2025年的记录。在删除96篇重复记录后，剩余316篇文章，并在标题和摘要水平进行筛选。在此阶段，有137篇记录在标题和摘要筛选阶段被排除，原因如下：研究涉及ASD或ADHD以外的神经或精神疾病；文章侧重于外周微生物群而未涉及肠-脑相互作用；研究不涉及儿科人群；以及出版物为综述、评论、观点文章或缺乏原始数据的会议摘要。随后评估了179篇文章的全文。其中，70项研究因以下原因被排除：（i）系统综述和荟萃分析（n=33），以避免数据重复风险；（ii）单个病例报告（1）；（iii）未报告肠-脑轴明确结局的研究（n=9）；（iv）临床前或动物研究（n=13）；（v）方案论文、会议摘要、社论、评论和缺乏原始数据的研究（n=11）；（vi）不涉及儿科人群的研究（n=3），符合预定义的纳入标准。经过全文筛选后，109项研究符合所有纳入标准，并被纳入定性综合（图1）。
研究特征和诊断组分布
在纳入的研究中，90项关注ASD个体，21项关注ADHD个体。两项研究同时被计入ASD和ADHD组，因为它们包含了同时患有两种诊断的混合临床样本，因此贡献了与两个诊断类别相关的数据。
补充表1和补充表2分别总结了ASD和ADHD研究的特征。在两个诊断组中，证据基础主要以观察性为主，大多数研究采用横断面或病例对照设计，而干预性研究代表了一个数量更少且方法学更多样化的子集。出版物的时序分布显示，ASD相关研究数量在过去十年中明显增加，而ADHD相关的研究在整个研究期间则相对稀少。
研究设计分布
在109项纳入的研究中，89项（81.65%）采用了观察性设计，包括队列、病例对照或横断面设计，而20项（18.35%）为干预性报告。由于几篇干预性出版物代表了先前报告的随机试验数据集的二次分析，而非独立的试验，因此对干预性研究设计进行了进一步分类，以区分独特的随机对照试验（RCT）和二次分析报告及其他非随机干预性研究。相应地，干预性文献包括3项独特的RCT、6项源自随机试验数据集的二次分析以及11项开放标签干预性研究。这种分布证实了证据基础主要以观察性为主，而干预性文献仍然有限且方法学异质性较大，特别是在区分独特随机试验、二次分析报告和探索性开放标签研究方面。
在90项ASD研究中，78项为观察性研究，12项为干预性研究。横断面研究（n=68）最常见，其次是病例对照研究（n=9）。ASD的干预性证据包括随机和非随机设计，具体为2项源自先前报告的试验数据集的随机二次报告和10项开放标签研究，其中4项明确描述为先导研究；1项开放标签报告是对先前报告数据集的二次分析。具体而言，大多数横断面和病例对照研究将ASD儿童与神经典型或兄弟姐妹对照组进行比较，而回顾性研究则依赖于先前收集的生物样本、临床图表或基于登记的数据集。
在21项ADHD研究中，大多数为观察性研究（n=13），而8项为干预性研究，包括3项独特的RCT、4项源自先前报告的随机化试验数据集的二次分析和1项开放标签研究。尽管ADHD证据库整体数量有限，但干预性报告的比例高于ASD文献；然而，其中几项是二次分析而非独立的确认性试验。
跨研究的方法学方法
在ASD和ADHD研究中，病例定义具有异质性，诊断确认程序在不同队列中描述不一致。肠道微生物群组成最常使用16S rRNA基因测序进行评估，少数研究采用鸟枪法宏基因组测序以实现更高的分类学或功能分辨率。
虽然基于16S的方法能够广泛表征微生物群落结构，但有限的分类学分辨率和靶向高变区的可变性可能导致不同研究间的结果不一致。从临床角度看，这种方法学异质性限制了将特定微生物特征立即转化为诊断或预后工具的可能性。
样本收集程序、DNA提取方案、测序平台和生物信息学流程在不同研究间差异很大，通常缺乏统一化或交叉验证。
胃肠道症状通过父母报告问卷、结构化临床访谈或经过验证的胃肠道症状量表进行评估，尽管所使用的具体工具在不同研究间差异很大。ASD症状严重程度使用标准化临床工具进行评估，最常用的是儿童自闭症评定量表（CARS）、自闭症行为检查表（ABC）和社会反应量表（SRS），从而能够进行行为严重程度与胃肠道或微生物群相关变量之间的相关性分析。在ADHD研究中，与症状相关的结局操作化更不一致，通常依赖于父母或照顾者报告的工具，较少研究纳入可与ASD文献中报告的结构化多维度临床表征相媲美的方法。然而，并非所有观察性研究都包含标准化的行为测量，从而限制了从全部证据中得出有意义临床推断的能力。
部分研究通过食物频率问卷、饮食回顾或照顾者报告的食物选择性测量来评估饮食摄入和喂养行为。饮食变量的纳入和操作化不一致是一个关键的方法学限制，因为饮食对肠道微生物群组成有很强的影响。临床上，这突显了在缺乏系统饮食评估的情况下，将饮食驱动的微生物差异错误归因于神经发育病理学的风险。
方法学评估和偏倚风险考虑
正式的方法学评估集中在干预性研究上，并总结在补充表中。从随机设计中得出的9份报告（3项独特的RCT和6项先前报告的随机试验数据集的二次分析）使用RoB 2框架进行评估。总体而言，这9份报告中有3份被判定为高偏倚风险，而其余6份存在一些顾虑，没有随机化报告符合总体低风险特征。在这些研究中，最频繁的顾虑并非主要源于随机化程序或偏离预期干预，这些通常描述充分，而是源于缺失结局数据、选择性报告以及二次或事后分析的探索性质。特别是，源自母体RCT的二次分析通常依赖于非预定结局、亚组分析或机制子研究，限制了其作为独立确认性证据的解释权重。
11项非随机开放标签干预性研究使用MINORS进行评估，评分范围为8到13分（满分16分）（中位数：11/16），表明总体方法学质量中等，与早期探索性设计一致。最常见的优势是明确的目标陈述、大多数研究中的前瞻性数据收集以及通常适合探索性目标的终点。然而，常见的局限包括缺乏盲法结局评估、频繁依赖父母或照顾者报告的措施、小样本量、几项研究中不完整或超过5%的失访率，以及大多数报告中缺乏前瞻性样本量计算。综合来看，这些发现表明干预性证据库在方法学上具有信息性，但仍受限于探索性设计、二次结局分析以及对抗执行、失访和报告偏倚的保护有限。因此，干预性研究的结果应谨慎解释，主要被视为假设生成，特别是在行为结局方面。
鉴于整体证据库中观察性设计的主导地位（89/109项研究），未对剩余文献应用正式的逐个研究偏倚风险工具，因为设计、生物基质、测序平台、表型表征和结局定义存在显著异质性。相反，这些研究通过结构化的叙述性方法学评估进行解释。在观察性文献中，最一致的局限是横断面和病例对照设计占主导，这妨碍了时间或因果推断；尽管有一些较大的基于队列的数据集，但频繁使用相对较小或不均衡的样本；以及病例定义和诊断确认的实质性异质性，这在不同队列中描述不一致。在方法学上，大多数微生物组研究依赖于16S rRNA测序，而较小的子集使用鸟枪法宏基因组学、代谢组学或非粪便生物基质（例如尿液、血浆、唾液、口腔样本或基于活检的方法），导致研究间可比性有限。此外，样本收集程序、DNA提取方法、测序目标和生物信息学流程差异很大，通常缺乏统一化或交叉验证。
从临床解释的角度来看，胃肠道症状和饮食变量在不同观察性研究中的处理不一致。胃肠道特征的评估方法多种多样，从经过验证的症状量表到父母报告问卷，或者根本没有评估，特别是在ADHD研究中。同样，饮食摄入或食物选择性仅在部分研究中系统检查，而在许多报告中，饮食要么未评估、未报告，要么仅间接描述，尽管其可能影响微生物群相关发现。最后，并非所有观察性研究都纳入标准化的神经行为工具，并且一些研究报告了没有平行症状水平关联的生物学组间差异，进一步限制了重复关联的强度和临床可转化性。因此，总体而言，观察性证据被解释为假设生成性和关联性而非确认性，研究间任何明显的趋同都根据设计相关和测量相关不确定性的反复影响进行了权衡。
ASD症状、胃肠道特征和饮食之间的关联
在采用标准化临床测量的ASD观察性研究中，一些研究报告了ASD症状严重程度与胃肠道症状负担之间的关联。CARS评分较高与学龄前ASD儿童便秘、腹痛和腹泻的患病率和严重程度增加相关。类似地，使用ABC的研究报告，与无胃肠道受累的ASD儿童相比，存在临床显著胃肠道症状的ASD儿童行为严重程度评分更高。这些发现支持在ASD护理路径中常规评估胃肠道症状的临床相关性，因为胃肠道共病可能识别出具有更大总体临床负担和潜在不同治疗需求的亚组。
胃肠道功能障碍的生物学相关指标也与ASD症状严重程度相关。作为肠通透性标志物的血清连蛋白水平升高，与使用CARS测量的自闭症严重程度评分呈正相关。其他研究报告了炎症或免疫相关标志物与更严重的ASD之间的关联，特别是在伴有胃肠道症状的儿童中。从临床角度来看，这些发现表明，以胃肠道症状和屏障功能改变或炎症生物标志物为特征的ASD亚组可能需要更整合的胃肠病学和免疫学评估，尽管生物标志物驱动的分层需要在前瞻性研究中进行验证。
饮食选择性和限制性饮食模式在观察性研究中经常被检查。表现出更高程度食物选择性的ASD儿童显示出改变的肠道微生物群组成和减少的微生物多样性，同时ASD症状严重程度评分更高。一项大型多组学研究表明，饮食模式显著介导了ASD诊断、肠道微生物群组成和行为特征之间的关联，调整饮食后减弱了几个微生物-行为关联。这些发现具有临床意义：饮食评估应被视为ASD中MGBA知情临床评估的关键组成部分，既为了减少营养风险，也为了在饮食可能混淆或调节微生物-行为关系的情况下支持适当解释微生物组发现。
综合来看，这些研究表明，当使用标准化临床测量时，胃肠道症状、饮食模式和ASD相关症状严重程度之间存在反复关联；然而，大多数研究的横断面性质限制了因果推断。因此，任何临床转化都应优先考虑表型知情的筛查（胃肠道症状负担和饮食选择性）以及针对干预措施的前瞻性评估，而不是普遍的微生物群导向治疗。
ADHD症状、胃肠道特征和饮食之间的关联
将ADHD相关症状维度与胃肠道特征和饮食模式联系起来的证据仍然有限且方法学异质性较大。横断面分析报告了ADHD儿童与典型发育对照组之间的肠道微生物群谱差异，一些菌属与注意力不集中和多动评分相关。然而，胃肠道症状在研究中未系统评估，限制了这些微生物群发现是否与ADHD的行为维度或更广泛的肠道相关临床变异性相关的解释。
一项基于人群的队列研究进一步检查了与肠-脑轴相关的早期生命暴露，报告母亲和儿童早期抗生素暴露与后代ADHD诊断风险增加有关。由于未评估胃肠道症状和直接的微生物群测量，该研究应被解释为间接的背景证据，提示在关键发育窗口期的微生物群相关扰动可能与ADHD风险相关，而非MGBA相关症状机制的直接证据。
饮食因素在有限的ADHD研究中得到了明确处理。探索性分析表明，饮食模式和营养摄入可能调节肠道微生物群组成，并与ADHD相关行为有关；然而，标准化饮食评估的应用不一致，且发现大多是描述性的。缺乏系统的饮食控制限制了ADHD中微生物-行为关联的解释，并强调了未来研究中整合饮食评估的必要性。
从临床角度来看，现有证据提出了与ASD类似的可能，即ADHD可能包含胃肠道特征或饮食相关因素与行为症状表达相互作用的亚组。然而，研究数量有限、方法学异质性以及几项干预性报告是先前报告的随机化试验数据集的二次分析而非独立的试验，这些都排除了目前就ADHD的临床筛查或微生物群靶向治疗策略得出确定性结论的可能性。
干预性研究和临床结局
本综述中纳入的干预性研究在ASD和ADHD人群中进行，主要通过益生菌补充、饮食调整或粪便微生物群移植（FMT）来靶向肠道微生物群。
在ASD相关的文献中，干预性证据包括12份报告，包括2份随机二次分析（源自先前报告的随机试验数据集）和10项开放标签研究，其中4项明确描述为先导研究；1项开放标签报告是对先前报告数据集的二次分析。在这些ASD干预性研究中，胃肠道结局是最一致改善的领域，便秘、腹痛和总体胃肠道症状负担有所减轻。几项采用益生菌或肠道导向干预的研究报告了胃肠道症状量表的改善，而对核心ASD症状的影响不太一致，通常作为次要结局报告。在一项针对长期便秘的ASD儿童的前瞻性研究中，肠道动员与肠道功能改善和ASD症状严重程度评分降低相关，同时伴有尿液中对甲酚水平的调节，提示胃肠道改善与行为结局之间存在联系。同样，先导性益生菌研究报告了行为测量的适度变化，尽管胃肠道结局仍然是主要且最稳健的效果。
更具侵入性的微生物群靶向方法，如粪便微生物群移植，主要通过试验方案和早期研究进行调查。基于方案的RCT提出了全面的评估方案，包括微生物群重塑以及使用包括ABC和CARS在内的标准化量表测量的行为和胃肠道结局，尽管目前明确的疗效数据仍有限。在干预性研究中，行为改善通常作为次要结局报告，幅度适中，并显示出显著的个体间差异。重要的是，行为益处更经常出现在基线时伴有显著胃肠道症状的儿童亚组中，表明对微生物群靶向干预的反应具有表型特异性。
相比之下，关于微生物-肠-脑轴相互作用的ADHD文献规模相对较小，但在方向上更具干预性。在纳入的21项ADHD研究（补充表2）中，13项采用观察性设计（61.90%），而8项为干预性报告（38.10%），包括3项原始数据RCT、4项先前报告的随机化数据集的二次分析和1项开放标签干预性研究（4.76%）。相比之下，在ASD领域，只有2项（2.22%）研究是源自先前报告的随机化试验数据集的随机化二次报告。因此，尽管ADHD证据库整体数量有限，但其干预性报告的比例高于ASD文献；然而，其中几项代表二次分析而非独立的确认性试验。
观察性ADHD研究主要采用比较横断面或病例对照方法学。几项研究报告了肠道微生物群落结构的改变，包括一些队列中α多样性降低和跨样本的显著β多样性偏移。描述了特定菌属的差异——如变形菌门、肠杆菌属、大肠杆菌属、Blautia属和Ruminococcus_gnavus_group增加，而双歧杆菌属、粪杆菌属和阿克曼氏菌属减少——但跨研究未出现可重复的ADHD特异性微生物特征。代谢谱分析进一步提示短链脂肪酸（SCFAs）和微生物群相关的色氨酸代谢物发生改变。在几个队列中观察到血浆或粪便SCFA浓度降低；然而，与核心ADHD症状严重程度的关联不一致。相反，SCFA改变与睡眠障碍、抗生素暴露史和饮食模式的关联比与注意力不集中或多动冲动症状评分本身的关联更强。部分研究探索了肠通透性和躯体共病的标志物。血清连蛋白水平升高与更严重的多动和社会功能障碍相关，而双胞胎对照分析表明，即使在控制了共同的遗传和环境因素后，ADHD儿童与非ADHD双胞胎相比，胃肠道和更广泛的身体健康问题也更多。这些发现支持在ADHD中，MGBA相关改变可能与躯体脆弱性维度相交，而不仅仅是与核心注意力症状相交的观念。
ADHD的干预性研究主要集中在营养保健品或益生菌方法上。生命早期的益生菌补充与长期随访中后期ADHD诊断风险降低相关。广谱多营养素补充试验显示临床评定的总体功能和症状严重程度显著改善，且独立于基线饮食质量。联合益生菌-药物方法显示出比单独用药更大的症状减轻，而单菌株益生菌试验报告耐受性良好，但与安慰剂相比优势有限。发酵乳制品（开菲尔）干预主要与睡眠相关结局的改善有关，对核心ADHD症状有探索性影响。
因此，尽管ADHD中干预性报告的比例高于ASD，但关于微生物群或饮食基础干预在ADHD中的治疗潜力的证据仍不足以支持临床建议。
总结性发现
本结构化叙述性综述综合了ASD和ADHD儿童和青少年中MGBA的临床相关人类证据，应被解释为聚焦的叙述性综合，而非正式的系统综述或全面的范围证据图。当前发现的解释基于全部纳入的主要儿科人类研究。叙述性综述、系统综述和荟萃分析不被视为正式证据基础的一部分，但选择了部分背景文献进行引用，以便在必要时为更广泛的领域提供背景。
总体而言，纳入的证据特点是观察性研究占绝对主导地位、方法学异质性大以及干预性研究数量有限。
在ASD研究中，观察性证据一致表明，当使用标准化临床量表（如CARS、ABC和SRS）评估时，胃肠道症状、饮食选择性和微生物群相关改变与更严重的ASD症状相关。在方法学上，大多数研究依赖于16S rRNA基因测序，并且在样本处理、测序平台和分析流程方面差异很大。饮食和胃肠道症状的评估在不同研究中不一致。
ASD的干预性研究报告了针对微生物群或饮食的干预后胃肠道结局的一致性改善，而对核心ASD症状的影响温和、不一致且通常作为次要结局报告。行为改善在基线时伴有显著胃肠道症状的儿童中更常见，支持了表型特异性而非普遍的治疗效果。
在ADHD中，证据库规模明显更小且异质性更大，尽管其干预性报告的比例高于ASD文献。然而，几项ADHD干预性报告是二次分析而非独立的确认性试验。现有发现提示微生物群相关因素、饮食和更广泛的关联症状维度（包括睡眠和躯体脆弱性）之间可能存在联系，但当前证据不足以支持可临床操作的微生物群靶向策略。
综合来看，当前证据支持一个模型，即微生物-肠-脑相互作用作为影响ASD和ADHD症状表达的调节因素，而非主要的因果机制。
讨论
本结构化叙述性综述总结了ASD和ADHD中MGBA的儿科人类证据，强调了当前知识中的趋同领域和重大空白。总体而言，研究结果支持MGBA相关机制作为与神经发育症状表达相关的合理调节因素的相关性；然而，目前尚不清楚这些机制在症状发作和严重程度方面主要以保护性、补偿性还是预测性方式运作。这种不确定性不仅反映了MGBA相关通路的生物学复杂性，也反映了目前限制临床转化的重要方法学和概念局限性。从临床角度来看，研究间的显著异质性继续限制特定微生物特征转化为诊断或预后工具的可能性。
解释主要发现，我们可以总结出在ASD中，积累的证据——主要来自观察性研究——一致表明胃肠道症状负担、饮食模式、肠道微生物群组成与更严重的核心行为症状之间存在关联。这些关联在使用标准化临床量表的研究中似乎更为明显，并且在伴有临床显著胃肠道共病的儿童亚组中尤为突出。这种模式支持了具有生物学和临床意义的ASD亚表型概念，其中肠道相关因素可能与神经行为表现相互作用，而非作为主要的因果驱动因素。事实上，MGBA通过多种相互连接的通路运作，包括神经解剖学（迷走神经和脊髓传入信号）、神经内分泌（下丘脑-垂体-肾上腺轴）、免疫学（细胞因子介导的信号传导）和代谢通路（微生物来源的代谢物），从而提供了生物学上合理的通路，通过这些通路，肠道微生物可能与大脑发育、功能和行为相关联。此外，肠道微生物组成的改变与肠道屏障功能受损有关，导致更严重的胃肠道症状和全身性炎症反应，据推测这又与血脑屏障通透性改变和神经发育过程相关。
干预性研究进一步表明，微生物群或饮食靶向方法与胃肠道症状的改善更一致地相关，而对核心ASD症状的影响通常是温和的、不一致的，并且经常作为次要结局报告。重要的是，在基线时伴有显著胃肠道症状的儿童中，更广泛的行为或相关临床维度的改善似乎更为明显，而对核心ASD症状的影响仍然有限且多变，这强化了治疗反应可能取决于个体临床特征而非统一的ASD表型的假设。
相比之下，关于胃肠道症状、饮食和行为表型在ADHD中关联的特定文献，无论在数量还是方法学深度上仍然有限。虽然总体证据库仍然小且异质，许多发现仍然是探索性的，并以小样本量和异质结局措施为特征。虽然初步发现提示微生物群相关因素、早期生命暴露、饮食和ADHD相关行为之间存在潜在联系，但当前的证据库不足以支持确定性的机制结论或临床建议。
当前研究结果表明，ASD中的MGBA研究主要致力于识别可能与症状表达相关的候选生物标志物和机制通路。值得注意的是，在ADHD研究中发现了更高比例的营养保健品或益生菌补充方法，与ASD研究相比，突显了在解决MGBA在ASD和ADHD中的作用的研究努力方面存在相对不平衡。在ASD领域，肠-脑轴的研究主要致力于识别潜在的致病生物标志物和机制通路，以管理ASD核心症状。相比之下，在ADHD研究中，营养保健品干预的使用主要与相关症状维度和更广泛功能结局的改变相关，包括睡眠障碍、焦虑及相关测量，而非核心ADHD症状（如注意力不集中、多动或冲动）的一致性改善。当报告胃肠道结局时，同样应与疾病特异性症状改变分开解释，因为胃肠道负担或相关症状的改善并不一定意味着核心神经发育表型的改变。
在干预性文献中，结局更适当地被解释为跨不同的临床领域，而非作为治疗反应的等效指标。首先，在微生物群或饮食靶向干预中，胃肠道结局似乎是最一致改善的领域，特别是在ASD中，胃肠道症状负担的减轻比神经行为终点的变化更可重复报告。其次，在两种疾病中，对核心神经发育症状的影响都有限且异质。在ASD中，核心症状领域的变化通常是温和的、多变的，并且经常作为次要结局报告，而在ADHD中，现有证据仍然太有限且方法学异质性大，无法支持对核心症状（如注意力不集中、多动或冲动）的一致性影响。第三，一些研究报告了相关症状维度的改善，包括睡眠障碍、焦虑相关症状、易怒或更广泛的行为失调，特别是在临床选择的亚组或基线时伴有显著胃肠道症状的儿童中。这些变化可能反映了对相关症状负担或整体临床调节的间接益处，而非直接修改核心神经发育症状领域。最后，当报告更广泛的功能结局时，应将其与核心和相关症状变化分开解释，因为整体功能或父母报告的临床改善可能捕捉到非特异性或下游效应，不一定表明疾病特异的治疗效果。这种区分在儿童和青少年精神病学中尤为重要，因为症状表达和治疗反应受到发展水平、共病负担和环境背景的强烈影响。
一些方法学考虑和研究差距应予以承认。首先，通过将本次综合限制在儿科人类研究中，研究人员优先考虑了临床相关性和转化适用性，但这必然减少了可考虑的机制证据范围，特别是关于临床前MGBA通路方面。因此，生物学解释应保持谨慎，不应被视为机制确认。此外，现有文献在研究设计、表型表征、测序方法、饮食暴露、胃肠道症状负担、干预方案和结局测量方面存在显著异质性。饮食因素值得特别的方法学谨慎，因为它们经常被援引为相关的混杂因素，但在纳入的研究中未得到一致或严格的处理。在许多报告中，饮食摄入、食物选择性或喂养相关行为使用非标准化的父母报告措施、广泛的临床描述符或描述不完整的饮食排除标准进行评估，而非结构化营养评估。此外，很少有研究在解释微生物群相关发现时系统地控制饮食组成、限制性饮食模式、补充历史或同时进行的饮食干预。这种局限性在ASD中尤其相关，因为食物选择性和喂养困难很常见，并且可能独立影响微生物群谱和行为表现，从而复杂化MGBA相关关联的解释。这种异质性也影响了干预结局的可解释性，这需要在叙述性综合中进行谨慎的领域特异性考虑，并限制了研究间的可比性，从而约束了在本综述范围内进行更正式分层分析的可能性。因此，发现使用结构化叙述性方法进行综合，而干预性研究则通过正式的方法学评估进一步解释，包括针对源自随机化设计的报告的RoB 2，针对开放标签干预性研究的MINORS，以及对主要为观察性文献的叙述性方法学考虑。总体而言，跨研究使用的方法学支持对微生物-肠-脑相互作用的探索性表征，但目前缺乏临床实施所需的标准化。
在ASD和ADHD中，许多研究使用了横断面和/或回顾性设计，这妨碍了因果推断，并限制了对微生物群改变与神经发育结局之间时间关系的理解。因此，观察到的肠道相关因素与神经行为特征之间的关联应被解释为关联性而非因果性，不应被当作MGBA相关改变直接决定症状发作、严重程度或治疗反应的证据。样本量通常较小，方法学上的研究间异质性——特别是在微生物组测序方法、饮食评估和胃肠道表型分析方面——使研究间的比较复杂化，并导致结果不一致，强调了在可靠考虑基于微生物群的临床应用之前，需要标准化的方法学。
从儿童和青少年精神病学的角度来看，在解释MGBA相关发现时，还应考虑其他临床相关的异质性来源。发展和认知水平可能影响食物选择性、治疗依从性、照顾者报告的症状负担以及标准化行为量表的表现，从而影响肠道相关因素与神经行为结局之间表面的关系。同样，常见的相关维度，如感觉异常、喂养困难、睡眠障碍以及焦虑或情绪症状，可能独立影响胃肠道功能和微生物群相关特征，同时影响行为表现。在ADHD中尤其如此，药物暴露代表了一个进一步重要的混杂因素，因为兴奋剂和非兴奋剂治疗可能改变食欲、体重轨迹、睡眠和胃肠道症状，从而复杂化MGBA相关关联的解释。这些因素强调了在更广泛的发展精神病理学框架内解释微生物群相关发现的必要性，在该框架中，生物学、行为和环境因素相互作用以塑造症状表达。
未来的研究应优先进行设计良好的前瞻性纵向研究，采用更大且更具代表性的样本量，以阐明MGBA相关关联的方向性和稳定性。此外，采用标准化微生物组方法学、严格饮食控制和明确界定的临床终点的RCT对于确定微生物群或饮食靶向干预是否能够超越胃肠道结局有意义地影响神经发育症状至关重要。
尽管存在这些局限性，当前证据带来了谨慎的临床意义。在ASD中，应常规考虑评估胃肠道症状和饮食模式，因为这些因素通常与更严重的症状相关，并可能识别出更有可能从更个体化的评估和靶向辅助干预中获益的亚组。通过饮食调整、益生菌、益生元或微生物群移植靶向肠道生态系统的干预措施可能与胃肠道症状负担的减轻相关，在选定的情况下，可能间接支持相关行为或功能维度的改善，而非核心ASD症状的一致性改变。然而，当前证据不支持将这些方法作为核心神经发育症状的独立治疗策略，任何临床使用都应被视为探索性的、辅助性的和个体化的，而非普遍应用。
对于ADHD，潜在的临床意义在很大程度上仍然是假设性的，现有证据不足以支持将微生物群靶向干预作为临床确定的治疗选择。虽然MGBA相关机制最终可能为新的治疗策略提供信息，但当前的证据库仍然是初步和异质的，限制了自信的临床实施。尽管超出了本次儿科聚焦综述的预定范围，部分成人和荟萃分析文献，包括一项成人ADHD双盲RCT和最近的一项微生物群靶向干预的汇总分析，可能为这类方法可能产生温和的、症状特异性效应的假设提供更广泛的背景支持。然而，这些研究不属于本综述的正式证据基础，应仅作为背景解释，而非直接支持此处呈现的儿科结论。在将微生物群或饮食基础干预转化为ADHD临床实践之前，需要更严格的研究。
结论
总之，本结构化叙述性综述强调了越来越多的儿科人类证据，表明微生物-肠-脑轴可能与ASD中的症状表达和胃肠道相关临床特征有关，而在ADHD中证据新兴但仍然有限且异质。虽然MGBA相关干预显示出前景——特别是在减轻胃肠道症状和潜在调节ASD特定亚组的行为结局方面——但关于治疗效果的明确结论仍为时过早。推动该领域的发展需要协调努力，进行大规模的前瞻性研究和采用统一方法学和具有临床意义终点的RCT。这种方法对于确定MGBA靶向策略最终是否能在减轻ASD以及潜在的ADHD神经发育症状负担中发挥作用至关重要。
