《Frontiers in Pharmacology》：Clinical risk factors of licorice-induced pseudohyperaldosteronism: a 2026-updated narrative review
甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch. 和 Glycyrrhiza glabra L. 的根）引起的假性醛固酮增多症是日本传统汉方药常见的不良反应，其特征是由于抑制了11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2）而导致的低钾血症和高血压。尽管每日甘草剂量是主要风险因素，但它往往无法解释个体间的差异性，即一些患者在低剂量下发生假性醛固酮增多症，而另一些患者则能耐受高剂量。本篇更新的叙述性综述基于近期的药代动力学发现，特别是对3-差向异构体-18β-甘草次酸（3-epi-GA）的识别以及肠道菌群的作用，重新定义了临床风险因素。我们回顾了关于甘草苷（GL）及其代谢物的吸收、分布、代谢和排泄的近期药理学和药代动力学证据。我们讨论了改变甘草苷吸收的制剂因素，例如在含有五味子的制剂中pH依赖性的溶解度，以及在含有黄芩的制剂中黄芩苷（baicalin）引起的酶促竞争。重要的是，我们强调了“差向异构化表型”（epimerization phenotype），即特定的肠道菌群将甘草苷转化为3-epi-GA。与典型的GA不同，3-epi-GA抵抗硫酸转移酶（SULT）2A1介导的肝磺化，导致其持续蓄积。此外，低白蛋白血症增加了游离代谢物的水平，可能促进其通过肾小球滤过直接进入肾小管管腔。结合年龄相关的11β-HSD2活性下降以及通过有机阴离子转运体的肾脏排泄，这些因素共同构成了一个高风险的代谢特征。我们提出了一种整合制剂特性、宿主肠道菌群功能和生理储备的精准医学风险评估方法，以超越简单的剂量计算来预防这种医源性疾病。
1 引言：甘草属的传统用途、其生物活性成分及假性醛固酮增多症的风险
甘草（豆科甘草属植物的根）是世界上最古老且全球消费最广泛的植物资源之一。在东亚，它是日本汉方药和传统中医等传统医学体系中的重要生药。在日本药局方第18版中，其来源登记为乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）或光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根或根茎，其标志成分甘草苷（GL）的最低含量不得低于2.0%。日本传统汉方药也将其作为复方中的草药成分使用。它包含在约70%–74%的所有经日本政府批准的处方或非处方汉方制剂中。除了作为生药成分间的调和剂外，其主要的生物活性成分甘草苷（GL）及其经肠道菌群代谢产生的代谢物甘草次酸（GA）具有显著的药理特性，包括抗炎、抗过敏和保肝作用，使其在治疗慢性肝炎、急性上呼吸道感染和肌肉痉挛方面至关重要。此外，GL作为天然甜味剂广泛消费于西方国家的食品、糖果和嚼烟中，以及在中东国家作为斋月期间传统的解渴饮料。
然而，甘草的临床效用经常因其特征性的不良反应——假性醛固酮增多症而被掩盖。该病症表现为低钾血症、高血压和水肿，是由于甘草次酸（GA）抑制11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2），导致皮质醇不恰当地激活盐皮质激素受体（MR）所致。历史上，风险管理策略几乎完全依赖于甘草的每日剂量。流行病学数据，如来自日本药品不良事件报告（JADER）数据库的数据，表明甘草总摄入量与假性醛固酮增多症发生率之间存在统计学相关性，这导致了对每日含有超过2.5克甚至1.125克甘草的制剂发出警告。然而在临床实践中，仅依赖“克/天”的指标不足以评估特定患者的处方剂量与个体易感性之间存在巨大差异。例如，芍药甘草汤（shakuyakukanzoto）是一种含有高剂量甘草（6.0克/天）的汉方制剂，是日本传统汉方药中众所周知的高风险药物。相反，小青龙汤（shoseiryuto）制剂虽然含有相对较高的甘草剂量（3.0克/天），但由于其成分之一五味子果实（SF）引起的酸性pH条件导致GL提取效率较低，其风险特征低于预期。相比之下，抑肝散（yokukansan）制剂仅含有1.5克/天的甘草——一个被认为是“安全”的低剂量——但它经常与严重的低钾血症和横纹肌溶解症相关，尤其是在体重过轻或患有低白蛋白血症的老年患者中。
这一悖论表明，假性醛固酮增多症的风险并非仅由摄入的甘草剂量决定，而是由制剂因素（提取效率、煎剂的pH值）和宿主因素（药物代谢和排泄）的复杂相互作用所驱动。近期研究已确定肠道菌群发挥着决定性作用，它不仅将GL水解为可吸收的GA，还将其转化为立体异构体如3-epi-GA。患者特定肠道菌群产生这些活性代谢物的能力，结合其年龄相关的11β-HSD2活性下降和肾脏排泄能力，形成了一个独特的“代谢表型”。因此，现代风险评估必须超越简单的剂量计算，转向考虑制剂化学、个体代谢能力和生理储备的精准医学方法。我们之前从这种个体差异的角度报道过甘草诱导假性醛固酮增多症的临床风险因素。本文作为一篇更新的叙述性综述，纳入了过去5年取得的重大研究进展，以阐明这些临床风险的分子机制。本篇更新的叙述性综述纳入了截至2026年3月发表的文献。我们使用主要关键词“甘草”、“甘草苷”、“假性醛固酮增多症”、“肠道菌群”和“药代动力学”在PubMed和Google Scholar中进行了检索。
2 11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2）：盐皮质激素受体的守护者及其失效
甘草诱导的假性醛固酮增多症的最终机制汇聚于肾脏酶11β-HSD2的功能障碍。先前的证据表明，这种功能障碍不仅由代谢物（包括3-epi-GA）的强效竞争性抑制驱动，也由酶的转录下调和年龄相关的生理储备下降驱动。理解这些多层次的机制对于把握核心病理生理学至关重要。
2.1 生理作用：酶促保护
盐皮质激素受体（MR）负责调节钠的重吸收和钾的排泄。虽然其主要配体是醛固酮，但MR对皮质醇（一种糖皮质激素；大鼠中为皮质酮）也具有同样高的亲和力。由于血浆中皮质醇的浓度比醛固酮高100到1000倍，皮质醇通常会占据并永久激活MR。这将导致持续的高血压和低钾血症状态，称为表观性盐皮质激素过多综合征。为了防止这种情况发生，11β-HSD2充当了看门人的角色。该酶特异性表达于醛固酮靶组织，如肾脏远端小管和集合管、结肠和唾液腺。11β-HSD2不可逆地将活性的皮质醇（在C-11位具有羟基）转化为无活性的可的松（在C-11位具有酮基），后者不能与MR结合。这种机制保护了MR免受大量皮质醇的占据，使其能够对微量的醛固酮选择性地作出反应。
2.2 代谢物的强效竞争性抑制
假性醛固酮增多症是由GL代谢物抑制11β-HSD2引起的获得性表观性盐皮质激素过多症。在使用大鼠肾脏微粒体的体外研究中，我们和其他研究者已经表征了这些代谢物的抑制效力。长期以来已知，GA作为GL的苷元，比GL本身是强得多的抑制剂。我们之前的数据表明，GA的半数最大抑制浓度（IC
50）为0.32 μM，而GL为2.2 μM，证实了水解是毒性所必需的。
近期的更新扩展了“罪魁祸首”的名单。我们发现3-单葡萄糖醛酸苷-GA（3MGA = GA3G）的IC
50为0.26 μM，显示出与GA相似的效力。此外，我们最新的研究确定，主要的人体代谢物18β-甘草次酸3-O-硫酸酯（GA3S，IC
50: 0.10 μM）和立体异构体3-epi-GA（IC
50: 0.17 μM）是与GA相当甚至更强的抑制剂。这表明多种代谢物共同参与了体内酶活性的抑制。
2.3 酶表达的抑制（下调）
11β-HSD2的功能障碍不仅限于暂时的竞争性抑制。Tanahashi等人在大鼠模型中证明，慢性给予GA（120毫克/千克/天，持续2周）显著降低了肾脏中11β-HSD2的mRNA和蛋白表达水平。这种“下调”效应表明，长期暴露于甘草不仅会阻断酶的活性位点，还会减少可用的酶分子数量。这一发现为为什么一些患者在停用甘草后数周甚至数月仍需要时间从假性醛固酮增多症症状中恢复提供了生理学解释。保护系统不仅仅是被阻断，它被解体了，需要时间重新合成。
2.4 年龄相关的脆弱性
个体对假性醛固酮增多症的易感性强烈受到11β-HSD2基线活性的影响。众所周知，该酶的活性随年龄增长而下降。老年患者的11β-HSD2活性天然较低。因此，即使是低浓度的甘草代谢物——这在年轻个体中或许是可控的——也容易超过老年人的抑制阈值，触发皮质醇激活MR。这种与年龄相关的酶促防御能力下降可能是假性醛固酮增多症主要在老年人群中观察到的主要原因。
2.5 11β-HSD2的遗传多态性
Harahap等人在一个疑似由甘草引起的高血压患者中发现了11β-HSD2基因的突变。然而，对953名日本个体11β-HSD2基因启动子和外显子区域的序列分析显示，突变罕见，次要等位基因频率低于0.5%。此外，在一个日本高血压患者群体中未发现导致表观性盐皮质激素过多的突变。Miettinen等人在一项30名患者的研究中也未发现11β-HSD2基因突变与甘草诱导的高血压之间存在显著关联，并提出上皮钠通道（ENaC）亚基基因的突变可能增加甘草诱导高血压的风险。然而，ENaC突变也很罕见，在30名假性醛固酮增多症患者中仅发现两例，表明其在假性醛固酮增多症发病中的作用有限。
3 吸收：控制生物利用度的肠道菌群和制剂特性
甘草主要生物活性成分GL的吸收并非简单的被动扩散过程；它是一个由制剂的理化性质和宿主肠道菌群的酶活性共同调节的动态系统。近期的药代动力学研究已经阐明，甘草的“处方剂量”不一定与“吸收的活性代谢产物量”相关。在本节中，我们将描述导致这种差异的制剂和宿主因素。
3.1 作为限速步骤的细菌水解
GL是一种糖苷，两个葡萄糖醛酸分子结合在GA的C-3位。由于GL是亲水性的且分子量高（822.93克/摩尔），它以天然形式从胃肠道吸收很差。要使GL发挥药理作用或毒性，必须到达大肠并经细菌β-葡萄糖醛酸酶（由诸如真杆菌GLH等菌种产生）水解，释放出亲脂性的苷元GA。因此，肠道菌群的水解能力是吸收的主要决定因素。研究表明，在无菌大鼠或使用抗生素处理的大鼠中，口服给予GL时，血浆GA浓度降至无法检测的水平。
3.2 制剂因素：为何甘草含量≠风险
汉方制剂是多种生药的混合物，通常使用将它们加水煎煮得到的提取物。因此，从生药溶解到煎剂中的化学物质含量有时会因所用生药的组合而变化。因此，在使用的汉方制剂中，提取物中的化学物质含量与处方的生药剂量之间可能不存在相关性。此外，生药之间的相互作用也发生在肠道吸收阶段。这些发现表明，制剂基质显著影响GL的暴露量。
3.2.1 pH依赖性溶解度
临床上，一种名为小青龙汤的汉方制剂含有相对较高量的甘草（3.0克/天），但与其他制剂相比，其与假性醛固酮增多症相关的频率较低。Nose等人将其归因于煎剂的pH值。小青龙汤含有五味子（SF），富含有机酸（如柠檬酸、苹果酸），使煎剂pH值降至4.0以下。由于GL中羧基的pKa约为4.0–5.2，酸性条件导致GL从离子形式转变为非离子分子形式，从而发生沉淀和不溶化。小青龙汤煎剂中溶解的GL浓度显著低于理论值。这表明，即使每日甘草剂量很高，可被吸收的GL实际量也受到制剂物理化学性质的限制。
3.2.2 酶促竞争
Miyamura等人报告，与不含黄芩（SR）的制剂相比，含有黄芩干燥根（SR）的汉方制剂（如小柴胡汤）中GL水解为GA的过程受到抑制。从机制上讲，黄芩苷（SR的主要成分之一）是细菌β-葡萄糖醛酸酶的强效抑制剂。Kim等人证明，细菌β-葡萄糖醛酸酶对黄芩苷的亲和力高于GL，导致黄芩苷被优先水解。在此基础上，Nose等人最近的研究阐明黄芩苷是该酶的非竞争性抑制剂，并在体内证实从柴朴汤中去除SR会显著增加小鼠血清GA浓度。因此，黄芩苷的存在延迟或限制了活性苷元GA的释放。相比之下，缺乏SR的制剂，如抑肝散（含1.5克甘草/天）和芍药甘草汤，表现出高的水解率。这解释了为什么抑肝散尽管甘草含量相对较低，却能诱导高水平的血GA和副作用。
3.2.3 血浆GA的另一个来源
血浆GA主要来源于肠道菌群对GL的代谢。然而，甘草含有另一种糖苷，其经肠道菌群代谢也可产生GA。Miyoshi等人报道，汉方提取物中含有一种名为半乳糖苷型甘草苷（gala-GL）的GL异构体，其含量约为GL的7.3%–10.9%。肠道菌群水解gala-GL生成GA的速率大约比GL慢六倍，这可能会延长GA的吸收并促进全身GA的总蓄积。
3.3 宿主因素：“差向异构化”表型
3.3.1 细菌立体异构化（3-epi-GA通路）
我们理解中的一个关键更新是发现了肠道菌群对GA的立体异构化。已证实特定的菌群，如无害梭菌（Clostridium innocuum），不仅水解GL，还能通过涉及中间体3-oxo-GA的氧化还原途径，将产生的18β-GA主动转化为其立体异构体3-epi-GA。我们发现个体产生3-epi-GA的能力差异很大。重要的是，我们证明了血清中可检测到3-epi-GA的患者发生假性醛固酮增多症的风险显著更高。这表明存在特定的“差向异构化肠道菌群”是决定个体易感性的关键因素。
3.3.2 转运时间和性别差异
延长肠道转运时间的因素，如便秘，会增加药物与菌群的接触时间，从而增强水解和吸收。此外，参与GL代谢的细菌酶（如3β-HSD）原本负责内源性类固醇和胆汁酸的代谢。我们假设假性醛固酮增多症发病率的潜在性别差异（女性更高）可能部分是由性激素依赖的肠道细菌代谢活性差异介导的，导致GA和3-epi-GA的产生发生改变。
4 分布：白蛋白结合与游离代谢物的动态变化
分布过程不是一个静态过程；它是解释个体对甘草诱导假性醛固酮增多症易感性的关键因素。虽然以前的研究主要关注GA的总血药浓度，但近期发现强调，当白蛋白的缓冲能力因衰老、营养不良或竞争性药物（如袢利尿剂）而受损时，游离代谢物会绕过标准的分布限制。这可能促进滤过依赖性的管腔进入作为潜在的递送途径到达靶酶。
在血清中，吸收的GA及其立体异构体（3-epi-GA）主要以与血清白蛋白结合的形式存在。GA主要结合在白蛋白分子的Sudlow I位点（或其附近）。在正常情况下，超过99.9%的GA和3-epi-GA在血清中以白蛋白结合形式存在，使游离形式的浓度极低。由于血清中结合形式的GA很难通过肾小球滤过进入尿液，因此尿液中GA浓度非常低且低于检测水平。因此，循环中的GA难以通过被动扩散穿透细胞膜，只能通过特定转运GA的转运系统主动转运进入细胞；除非GA以游离形式存在，可以通过被动扩散进入细胞。
此外，估计游离形式的GA会通过肾小球直接进入小管管腔（顶侧）。我们提出这是一种滤过依赖性的管腔进入机制。随着尿液沿肾单位浓缩，管腔中游离GA和3-epi-GA的浓度显著升高。由于有机阴离子转运多肽（如OATP1A2）在远端小管细胞的顶膜上表达，并且原尿中白蛋白较少，GA的结合代谢物可能通过这些转运体被主动重吸收，或者游离形式的GA和3-epi-GA可能通过被动扩散进入细胞。这些过程将使细胞内的11β-HSD2酶暴露于来自两侧的高浓度抑制剂：从基底外侧被动扩散的苷元和从管腔侧主动摄取的结合物。
4.1 白蛋白结合饱和与竞争性抑制（药物因素）
GA在血清白蛋白中的游离形式与结合形式之间的平衡很容易被伴随药物破坏。袢利尿剂（如呋塞米）尤其值得关注。Zhou等人报告，呋塞米对白蛋白I位点具有高亲和力，并与GA竞争结合。在高浓度呋塞米存在下，GA从白蛋白上被置换，导致游离GA浓度显著升高。值得注意的是，噻嗪类利尿剂（如氢氯噻嗪）不会引起这种置换。这表明，甘草与利尿剂联合使用的既定临床风险不仅涉及促进钾排泄，还涉及通过白蛋白置换增加血清游离GA浓度的药物-药物相互作用。
4.2 低白蛋白血症与“滤过依赖性管腔进入”途径（宿主因素）
低白蛋白血症，常与衰老、营养不良或肝功能障碍相关，严重影响GA的分布容积和组织转移。血清白蛋白浓度的降低增加了血清中游离GA的水平及其在上皮细胞中的分布，即使血清总GA浓度保持不变。Shimada等人确定低白蛋白血症是老年患者服用抑肝散（一种含1.5克甘草/天的制剂）发生假性醛固酮增多症的独立风险因素。如上所述，低白蛋白血症也是通过滤过依赖性基底外侧进入机制导致假性醛固酮增多症的风险因素之一。
4.3 立体异构体（3-epi-GA）的分布特征
新近鉴定的代谢物3-epi-GA的分布行为需要进一步研究，但其结构差异可能影响其对白蛋白的亲和力和组织分布。由于3-epi-GA抵抗硫酸转移酶2A1（SULT2A1）介导的肝磺化，它在血液中表现出延长的半衰期。这种抵抗可能导致其持续占据白蛋白结合位点，并随着时间的推移增加游离形式药物在组织中蓄积的潜力。
5 代谢：肝脏解毒与立体选择性抵抗
一旦吸收入门脉循环，GA及其立体异构体到达肝脏，在那里经历II相代谢反应，与葡萄糖醛酸和硫酸结合。这种肝脏清除步骤决定了进入体循环的活性化合物总量。最近，我们发现这一过程表现出显著的立体选择性，其中3-epi-GA逃避了解毒，导致其在高风险患者中蓄积。
5.1 主要代谢物的重新评估：从3MGA到GA3S
历史上，3MGA（=GA3G）曾被认为是GA的主要结合代谢物和假性醛固酮增多症的致病因子。然而，使用高灵敏度LC-MS/MS分析的人体临床研究中，我们发现肝功能正常患者的血清中GA3G浓度极低或无法检测到。相反，我们确定GA3S以及未代谢的GA是人体血液中主要的循环代谢物。我们还发现，GA的主要结合代谢物不是GA3G，而是通过UGT1A1、1A3和2B7代谢产生的GA-30-O-葡萄糖醛酸（GA30G），且GA30G的血清浓度远低于GA3S。我们研究了负责生物转化生成GA3S的酶，确定SULT2A1特异性催化GA的C-3羟基的磺化。这表明在人体内，磺化——而非葡萄糖醛酸化——是GA主要的肝脏解毒途径。
5.2 立体选择性代谢：3-epi-GA的抵抗
我们对GA代谢理解的最重要更新是SULT2A1的“立体选择性”。如吸收部分所述，特定的肠道菌群将GA转化为其异构体3-epi-GA。虽然这两个分子仅在C-3位羟基的空间取向不同（GA为β位，3-epi-GA为α位），但这种微小的差异极大地改变了它们的代谢命运。
我们证明SULT2A1能区分这些异构体。虽然SULT2A1能有效地将GA转化为亲水性的GA3S，但它对3-epi-GA的活性非常低。由于C-3位的空间位阻，3-epi-GA抵抗SULT2A1介导的磺化。因此，当GA被迅速代谢并为排泄做好准备时，3-epi-GA逃避了这种肝脏清除。这种“代谢抵抗”使得3-epi-GA绕过肝脏的解毒系统，并在体循环中持续存在较长时间。这一机制可能解释了为什么拥有产生3-epi-GA的肠道菌群（“差向异构化表型”）的患者，即使在标准剂量的甘草下，也容易蓄积高水平的活性代谢物。
6 排泄：胆汁反流与肾脏递送机制
排泄过程充当了毒性机制中的最后一道关卡。我们的研究表明，假性醛固酮增多症不仅仅是高血药浓度的副作用，而是肝脏（反流）的“转运失败”之后，肾脏中特定“递送系统”的结果。这一多步骤机制凸显了为何存在轻微肝胆功能障碍或特定转运体表型的患者风险升高。
6.1 肝脏排泄：MRP2与反流机制
在生理条件下，肝脏能有效清除GL代谢物。GL被水解为GA并吸收后，肝脏将GA结合（在人体内主要是GA3S）以增加水溶性。我们之前证明这些结合物是多药耐药相关蛋白2（Mrp2/ABCC2）的底物，这是一种位于肝细胞小管膜上的外排转运体。MRP2将这些结合物泵入胆汁，促进其随粪便排泄。因此，在健康个体中，这些结合物的全身血浓度保持在较低水平。
然而，这条排泄途径很脆弱。我们发现，在药物性肝损伤的大鼠或缺乏功能性Mrp2的Eisai高胆红素血症大鼠（EHBRs）中，GL代谢物的胆汁排泄严重受损。这些代谢物没有进入胆汁，而是蓄积在肝细胞中，并最终通过基底外侧转运体（可能是Mrp3）“反流”回血液循环。这一机制解释了我们鉴定出的一个临床风险因素：高水平的直接胆红素。直接胆红素也是MRP2的底物。因此，升高的直接胆红素水平可作为MRP2功能障碍或竞争性抑制的替代标志物。在这些患者中，胆汁排泄受损，导致GL代谢物反流入体循环，从而使血液充斥高浓度的抑制剂并暴露肾脏。
6.2 “近端分泌-远端吸收”假说
一旦这些代谢物通过血液到达肾脏，就会出现一个空间悖论。靶酶11β-HSD2位于远端小管和集合管。然而，已知摄取有机阴离子的转运体（OATs）主要位于近端小管。基于我们的一系列体外和动物实验，我们提出了“近端分泌-远端吸收”假说。需要注意的是，这些肾脏转运模型和管腔进入途径尚未在人体内完全确立，仍属假说。
基底外侧进入近端小管：我们证实，虽然亲脂性的GA通过被动扩散进入细胞，但亲水性的结合物（如GA3S、GA30G和新近鉴定的3-epi-GA-30-O-葡萄糖醛酸，3-epi-GA30G）不易穿过细胞膜。使用表达人类转运体的HEK293细胞，我们证明OAT1（SLC22A6）和OAT3（SLC22A8）能将这些结合物从血液主动摄取到肾细胞中。由于OAT1和OAT3在人体内定位于近端小管的基底外侧膜，这是初始进入的部位。
分泌与转运：进入近端小管细胞后，这些代谢物通过顶膜转运体（可能是MRP2或MRP4）分泌到小管管腔（尿液）中。然后它们随原尿沿肾单位向下流动。
远端肾单位重吸收：当原尿到达远端小管和集合管时，水分被重吸收，使代谢物浓缩。我们假设，管腔中这些浓缩的代谢物随后被重吸收回远端小管细胞（11β-HSD2所在之处）。这种重吸收可能由OATPs介导，例如在远端肾单位顶膜上表达的OATP1A2。或者，随着尿液在远端节段变得更酸，代谢物连同GA和3-epi GA可能变为非离子形式，通过被动扩散进入细胞。
这种“循环路线”——在近端小管分泌以从内部攻击远端小管——解释了为什么肾脏功能和尿液浓缩机制是易感性的关键变量。
6.3 3-epi-GA的立体选择性排泄
立体异构体3-epi-GA的发现为排泄增加了另一层复杂性。如代谢部分所述，3-epi-GA抵抗SULT2A1的磺化。这种抵抗阻止了其被高效地清除到胆汁中，延长了其在血液中的半衰期。此外，我们最新的数据表明，虽然3-epi-GA本身不是OATs的底物，但其葡萄糖醛酸结合物3-epi-GA30G能被OAT3识别和转运。这意味着即使肝脏未能清除3-epi-GA，它最终也能被结合成3-epi-GA30G，被转运到肾脏，并抑制11β-HSD2。3-epi-GA在体内的持续存在充当了一个“缓释储库”，在药物摄入后很长时间内持续向肾脏提供有毒代谢物。重要的是，GA30G和3-epi-GA30G是在人体尿液中唯一持续检测到的代谢物。这表明尿液筛查可以作为一种非侵入性的生物标志物来评估个体3-epi-GA代谢表型，而无需采血。然而，为了充分验证这一诊断潜力，需要进一步研究这些结合物对肾脏转运体的精确动力学亲和力。
7 局限性
本综述有几个局限性。首先，许多提出的机制，包括肾脏转运模型，严重依赖于临床前数据（体外试验和动物模型）。其次，关于3-epi-GA的临床发现目前基于有限的观察性队列和单点采样，缺乏连续的时间进程数据。最后，研究结果主要源自使用日本汉方药的患者，需要在通过饮食或其他传统医学接触甘草的人群中进行外部验证。
8 结论：走向甘草诱导假性醛固酮增多症的精准医学
对甘草诱导假性醛固酮增多症的理解已经从简单的剂量依赖性模型显著演进为涉及制剂特性、肠道菌群和宿主生理学的复杂相互作用。虽然甘草的每日剂量仍然是基线风险因素，但近期的证据解释了临床悖论，即为什么一些患者服用低剂量制剂时出现严重副作用，而另一些患者耐受高剂量制剂。
制剂因素：剂型很重要
我们现在认识到，“处方剂量”不等于“吸收剂量”。两种制剂机制调节这种生物利用度：pH依赖性溶解度和酶促竞争。在小青龙汤制剂中，来自SF的有机酸降低了pH，使GL沉淀并降低其在煎剂中的浓度。在含有SR的制剂（如柴朴汤）中，黄芩苷与细菌β-葡萄糖醛酸酶竞争，限制了活性苷元GA的释放。相反，缺乏这些抑制性因素的制剂，如芍药甘草汤和抑肝散，允许高效的水解和吸收，相对于其甘草含量呈现更高的风险特征。
宿主因素：“差向异构化”表型
自2021年以来最重要的更新是鉴定出3-epi-GA以及肠道菌群的决定性作用。特定的肠道菌群（如无害梭菌）不仅水解GL，还将其主动转化为这种立体异构体。与典型的GA不同，3-epi-GA抵抗SULT2A1介导的肝磺化，导致其在体内长期滞留。这种“差向异构化表型”很可能定义了以往仅基于剂量难以识别的高风险患者群体。
与年龄和生理学的整合
此外，风险因宿主的生理状态而放大。低白蛋白血症在老年人中很常见，它增加了游离GA和3-epi-GA的比例。这使得这些化合物能够绕过受限的分布，并可能通过肾小球滤过进入肾小管——这是一种绕过正常分布机制。当与保护性酶11β-HSD2与年龄相关的生理衰退相结合时，这些因素解释了假性醛固酮增多症在老年人群中发病率陡增的原因。
临床意义
因此，临床风险评估必须超越简单计算甘草克数。我们提出一种精准医学方法，考虑以下因素：
制剂：检查是否含有SR（降低风险）或SF（降低风险）。
患者：评估年龄、白蛋白水平和排便习惯（便秘增加吸收）。
生物标志物：在不久的将来，监测尿液3-epi-GA30G可能成为一种明确的方法，用以在严重低钾血症发生前识别具有高代谢易感性的患者。
通过整合这些制剂和代谢学见解，临床医生可以最大限度地发挥含有甘草的草药治疗益处，同时有效降低这种可预防的不良反应的风险。此外，由于甘草不仅作为非处方产品，也作为食品广泛可得，公众意识和直接的消费者指导是必要的，以防止不经意的过量消费，特别是对于已有风险因素的个体。
