作为一种强效的烷基化化学战剂，硫芥（SM，双(2-氯乙基)硫化物）对环境和人类健康构成重大威胁。二战后，大量化学武器被倾倒在海中或埋藏在地下，其中硫芥是最常见的化学武器。由于其在环境中的持久性（从几小时到几周不等），硫芥会导致土壤和水资源的长期污染[1]。人类可能通过化学武器处置场的意外泄漏或恐怖分子的潜在使用而接触到硫芥。除了对呼吸系统、眼睛和皮肤的急性损害外，硫芥暴露还会引起慢性炎症和免疫失调等严重的系统并发症[2, 3]。硫芥的毒性归因于其能够共价修饰生物成分，特别是DNA、RNA和蛋白质[4]，最终导致脂质过氧化和氧化应激[5, 6]。然而，这些化学性质与免疫稳态失调之间的功能联系仍不完全清楚。
调节性T细胞（Treg）对于维持免疫稳态和抑制组织炎症至关重要[7, 8]。值得注意的是，Treg细胞特别容易受到芥子烷基化剂的细胞毒性影响[9]。低剂量的烷基化剂会导致Treg功能减弱[10]。先前的研究表明，硫芥引起的肺损伤的发病机制可能涉及Th17/Treg细胞的比例失衡[11]。有人提出，表观遗传学扰动可能是硫芥引起的慢性炎症和Th17/Treg细胞失衡等健康问题的原因[12, 13]。据报道，经过硫芥处理的培养细胞以及硫芥暴露患者的皮肤样本显示出整体DNA甲基化水平的增加，这种增加似乎会持续存在[14, 15]。尽管最近有证据表明低剂量的硫芥会下调或上调各种表观遗传修饰因子[14]，但这些表观遗传改变在硫芥引起的Th17/Treg细胞失衡中的潜在作用仍不清楚。
近年来，代谢过程与表观遗传控制之间的相互作用已成为理解环境刺激如何影响细胞命运和功能的核心范式。Foxp3是一个关键的转录因子，调控Treg细胞的分化和功能[16, 17]。Foxp3的转录受其基因内增强子元件、保守的非编码序列（CNS0–3）和启动子区域的调控，这些因素在Treg细胞的形成、稳定性和活性中各自发挥独特作用[18, 19, 20]。多种内源性和外源性化学物质能够诱导Treg细胞[21, 22, 23, 24]，要么通过影响TGF-β信号通路，要么通过改变CNS成分和Foxp3基因启动子的表观遗传景观，包括组蛋白乙酰化[25, 26]和DNA去甲基化[27, 28, 29]。有趣的是，在硫芥暴露的动物和患有芥子肺病的患者的血浆中检测到了显著的代谢紊乱，涉及氨基酸和脂肪酸[30, 31]。这表明特定的代谢物可能作为化学信使，在硫芥暴露后参与Treg细胞中表观遗传过程的代谢调控。
本研究旨在探讨硫芥对Treg细胞代谢和表观遗传修饰的影响，分析代谢和表观遗传程序在Treg细胞中的相互作用。我们发现DNA甲基转移酶Dnmt3b介导了硫芥引起的系统性炎症损伤。硫芥通过调节Dnmt3b的表达和功能，显著增加了Foxp3启动子的DNA甲基化。代谢组学分析进一步确定油酸（OA）这种长链脂肪酸是连接硫芥暴露与Dnmt3b依赖的DNA高甲基化以及Treg细胞分化受损的关键代谢物。我们的工作揭示了硫芥对免疫系统毒性的一个先前未知的化学-表观遗传轴，为对抗硫芥引起的炎症疾病提供了新的策略，并确定了特定位置的DNA甲基化和OA水平作为评估硫芥免疫毒性的有希望的生物标志物。
