探索新型喹诺酮类、喹啉类和萘类羧酰胺作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）靶向抗癌剂的作用：细胞毒性研究、酶促HDAC活性评估以及计算机模拟分析

《Medicinal Chemistry Research》：Exploring new quinoxaline, quinoline, and naphthalene carboxamides as HDAC-targeted anticancer agents: Cytotoxicity, enzymatic HDAC evaluation, and in silico studies

　　

摘要

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）是重要的表观遗传学抗癌药物，但仍然需要新的针对HDAC的骨架结构来改善其生物学特性。本文选择了喹诺酮、喹啉和萘作为HDAC抑制剂药效团中结构相关的融合芳香基团，从而可以在统一的羧酰胺系列中比较萘及其氮杂类似物。通过氨基酸甲酯的酰胺化反应，随后进行水解、肼解和羟胺化反应，合成了一系列新的喹诺酮、喹啉和萘羧酰胺。这些化合物的结构通过光谱和质谱分析得到了确认。使用MTT试验评估了它们对A549、HeLa、MCF-7癌细胞以及非癌性Vero细胞的细胞毒性。大多数衍生物的活性较弱；然而，羟胺类化合物表现出更好的效力。化合物10d对A549、HeLa和MCF-7细胞的细胞毒性低于微摩尔浓度（IC₅₀分别为0.22、0.13和0.21 μM），尽管它也对Vero细胞具有毒性。化合物7d对HeLa细胞表现出选择性细胞毒性（IC₅₀为6.61 μM），而对Vero细胞的毒性较低（IC₅₀大于100 μM）。酶学研究表明，10d在HeLa核提取物中强烈抑制HDAC活性，并且对HDAC2的抑制作用显著，而7d对总HDAC的抑制作用较弱，对HDAC2的抑制作用也较低。Western blot分析显示7d增加了Ac-H3的水平，表明可能存在表观遗传调控作用。细胞凋亡和细胞周期分析表明10d可诱导强烈的晚期凋亡和细胞滞留于SubG1期，而7d则诱导中度的晚期凋亡和G2/M期停滞。10d与HDAC2的分子对接结果显示其能够结合到催化口袋中，ADMET预测表明其具有类似药物的特性，但可能存在需要进一步验证的潜在问题。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）是重要的表观遗传学抗癌药物，但仍然需要新的针对HDAC的骨架结构来改善其生物学特性。本文选择了喹诺酮、喹啉和萘作为HDAC抑制剂药效团中结构相关的融合芳香基团，从而可以在统一的羧酰胺系列中比较萘及其氮杂类似物。通过氨基酸甲酯的酰胺化反应，随后进行水解、肼解和羟胺化反应，合成了一系列新的喹诺酮、喹啉和萘羧酰胺。这些化合物的结构通过光谱和质谱分析得到了确认。使用MTT试验评估了它们对A549、HeLa、MCF-7癌细胞以及非癌性Vero细胞的细胞毒性。大多数衍生物的活性较弱；然而，羟胺类化合物表现出更好的效力。化合物10d对A549、HeLa和MCF-7细胞的细胞毒性低于微摩尔浓度（IC₅₀分别为0.22、0.13和0.21 μM），尽管它也对Vero细胞具有毒性。化合物7d对HeLa细胞表现出选择性细胞毒性（IC₅₀为6.61 μM），而对Vero细胞的毒性较低（IC₅₀大于100 μM）。酶学研究表明，10d在HeLa核提取物中强烈抑制HDAC活性，并且对HDAC2的抑制作用显著，而7d对总HDAC的抑制作用较弱，对HDAC2的抑制作用也较低。Western blot分析显示7d增加了Ac-H3的水平，表明可能存在表观遗传调控作用。细胞凋亡和细胞周期分析表明10d可诱导强烈的晚期凋亡和细胞滞留于SubG1期，而7d则诱导中度的晚期凋亡和G2/M期停滞。10d与HDAC2的分子对接结果显示其能够结合到催化口袋中，ADMET预测表明其具有类似药物的特性，但可能存在需要进一步验证的潜在问题。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。