《Frontiers in Microbiology》：Function of molecular-weight-optimized Astragalus polysaccharides in cisplatin-caused acute kidney injury: mechanisms centered on gut microbiota regulation and precise treatment approaches
顺铂是一种广泛应用于实体瘤（包括结直肠癌）的化疗药物，但其临床应用受限于剂量依赖性肾毒性，常导致急性肾损伤（AKI）。肠道-肾脏轴已成为顺铂诱导AKI的关键因素，肠道微生物失衡会导致炎症和代谢失调。黄芪多糖（APS）是黄芪的主要生物活性成分，在减轻AKI方面显示出潜力，部分机制是通过调节肠道菌群实现的。临床测序数据表明，顺铂治疗会减少产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌（如粪杆菌属、罗斯氏菌属），并增加潜在致病群（如肠杆菌科），从而导致SCFA、氨基酸和胆汁酸代谢的改变。本研究整合了这些发现与现有文献，提出了一个靶向肠道-肾脏轴的分子量（Mw）定义的APS模型。虽然高分子量APS（>100 kDa）主要通过微生物发酵恢复SCFA产生和肠道屏障功能发挥作用，但低分子量APS（< 10 kDa）可能发挥直接的抗炎和抗凋亡作用。本文还讨论了先进的肠道靶向递送系统作为增强APS生物利用度和结肠靶向性的策略。理解这些依赖于分子量的机制，对于将APS开发为预防顺铂诱导AKI并改善患者预后的精准辅助疗法至关重要。
**引言**
顺铂（CDDP）仍是多种恶性肿瘤（包括结直肠癌、肺癌和卵巢癌）化疗的基石。尽管其疗效显著，但其临床应用常受限于剂量限制性肾毒性，高达三分之一的患者会发生急性肾损伤（AKI）。顺铂诱导的AKI是一个多因素过程，涉及小管细胞损伤、氧化应激和强烈的炎症反应。目前，尚无FDA批准的药物可用于其预防或治疗。近年来，肠道菌群已成为调节药物疗效和毒性的关键因素，包括顺铂的疗效和毒性。这催生了已确立的肠道-肾脏轴概念，该概念认为肠道微生物组的组成和功能改变对肾脏健康和疾病具有直接而深远的影响。值得注意的是，顺铂本身可损伤肠上皮并破坏肠道微环境，从而诱导菌群失调。近期证据表明，顺铂诱导的AKI与肠道菌群失调密切相关。分子量优化的APS可能通过恢复微生物平衡和SCFA产生来提供肾脏保护作用。本综述整合了临床和文献数据，提出了一个APS介导的减轻顺铂肾毒性的模型。收集了16名结直肠癌患者的粪便样本并获得知情同意。按照先前发表的描述进行了16S rRNA基因测序。生物信息学分析评估了微生物多样性、分类组成和KEGG通路。这些发现是本综述核心前提的基础：顺铂创造了一个加剧肾损伤的病理性肠道微环境，而靶向这种失调代表了一种有前景的治疗策略。APS来源于传统中草药黄芪，因其免疫调节、抗炎和益生元特性而被认可。新兴证据表明，APS可能通过恢复肠道微生物稳态来保护免受各种形式的肾脏损伤。然而，APS并非单一实体，而是具有不同分子量（Mw）的多糖复杂混合物。这种结构多样性决定了其生物命运和作用机制。低分子量部分可能被直接吸收，而高分子量部分则作为益生元在结肠中发挥作用。本综述整合了关于顺铂诱导失调的临床测序数据、当前对APS药理学的认识以及先进的肠道靶向递送系统。它提出了一个清晰合理的框架，用于使用分子量优化的APS来精确逆转顺铂诱导的微生物和代谢紊乱。这种方法为预防化疗相关AKI提供了一种新的、基于机制的策略。
**顺铂触发AKI中的肠道微生物群：来自16S rRNA测序的发现**
顺铂诱导AKI中的肠道-肾脏轴代表了一种动态的双向互动。顺铂不仅损伤肾脏，还造成胃肠道损伤，从而建立了一个自我延续的循环，加剧全身炎症和肾损伤。为全面研究与此过程相关的微生物改变，作者对从结直肠癌患者身上获取的粪便样本进行了16S rRNA基因测序。这些发现对APS的治疗应用具有直接和重要的意义。
**微生物多样性的丧失和群落结构扰动**
鉴于高微生物多样性是健康肠道生态系统的标志，本分析清楚地表明顺铂治疗显著降低了这种多样性。图1A展示了基于Bray-Curtis距离的主坐标分析（PCoA）图，说明了微生物群落的β多样性。在对照组（蓝色）、顺铂治疗组（绿色）和AKI组（红色）之间观察到清晰且明显的分离。这种聚类表明顺铂化疗诱导了肠道微生物群的系统性、深刻的重组，与先前关于肾损伤导致肠道微生物组整体结构改变的报告一致。图1B显示的物种丰富度曲线进一步揭示了对照组和顺铂组之间微生物丰度的显著差异。顺铂组较平坦的曲线反映了物种丰富度和均匀性的大幅下降，表明生态系统恢复力降低。因此，宿主更容易受到病原体定植和炎症的影响。这些结构变化转化为功能后果，如KEGG通路分析所示。图1C的Level 3通路热图显示顺铂组与对照组相比具有不同的功能谱，代谢相关通路有显著改变。这些发现表明微生物组的功能能力也严重受损。
**特定的分类学改变：有益微生物减少和病原体群积聚**
为确定哪些细菌群体导致了观察到的群落变化，我们更详细地分析了分类组成。图2A显示了对照组、顺铂组和AKI组中前10个细菌门的相对丰度。一个关键发现是厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值的变化，这是肠道菌群失调的一个公认指标。顺铂组中厚壁菌门减少，拟杆菌门和变形菌门增加，表明共生菌群结构受到破坏。为识别与顺铂治疗相关的特定生物标志物，我们进行了线性判别分析效应量（LEfSe）分析。图2B展示了LDA评分，突出了组间丰度显著不同的分类单元。值得注意的是，顺铂治疗队列表现出有益、产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌显著减少，特别是粪杆菌属和罗斯氏菌属。SCFA，包括丁酸盐，是结肠细胞的主要能量来源，在维持肠道屏障完整性方面发挥着至关重要的作用。它们的耗竭直接将肠道菌群失调与肠漏表型联系起来。LEfSe分析以及图2D中的弦图清楚地表明潜在有害细菌增加，特别是属于变形菌门的细菌，尤其是肠杆菌科（包括大肠杆菌和其他机会性病原体）。重要的是，这些细菌含有脲酶和色氨酸酶，可将宿主来源的尿素和膳食色氨酸转化为尿毒症毒素吲哚硫酸盐和对甲酚硫酸盐。
**功能结果：关键代谢通路的破坏**
为研究观察到的分类变化的功能后果，进行了KEGG通路富集分析。图2C，图3A、B展示了在Level 2和Level 3的KEGG通路变化。一个一致的发现是顺铂组中对宿主健康至关重要的通路显著下调。具体而言，我们观察到以下通路的显著抑制：**SCFA代谢**：由于SCFA代谢直接与产生SCFA的细菌（如粪杆菌属和罗斯氏菌属）的减少相关，SCFA的下降可能损害肠道屏障完整性。这反过来促进了包括LPS在内的细菌产物向血液中转移——这是AKI中全身炎症的一个公认的触发因素。**氨基酸代谢**：组氨酸、色氨酸和精氨酸的代谢显著下调。已知色氨酸代谢的破坏会干扰犬尿氨酸途径的平衡，从而损害免疫调节，并可能导致患者疲劳和全身症状。**胆汁酸代谢**：与拟杆菌等细菌水平降低相关的胆汁酸代谢改变，表明肠肝循环紊乱。这会损害脂质消化和信号传导，可能导致胃肠道不适和肝脏应激。Metastats分析（图3C）、用于鉴定顺铂组和AKI组在物种水平上显著分类差异的LDA评分（图3D）以及分类树（图3E）进一步证实了这些功能差异，强化了顺铂诱导的菌群失调不仅是分类学上的，而且导致了有益代谢功能的显著丧失和潜在有害功能的获得这一观点。
**总结：顺铂诱导的菌群失调特征**
根据呈现的测序数据，很明显顺铂治疗诱导了一种敌对的肠道环境，其特征是微生物多样性降低、产生SCFA的细菌耗竭以及生成尿毒症毒素的微生物扩增。此外，这种菌群失调在与顺铂诱导AKI相关的炎症和组织损伤中起着核心作用，使其成为一个理想的治疗靶点。这种菌群失调的主要病理结果如表1所示。这些发现为应用分子量优化的APS来恢复肠道微生物稳态并减轻顺铂诱导的AKI提供了理论依据。
**黄芪多糖：组成、分子量和益生元能力**
鉴于肠道菌群失衡在顺铂诱导AKI中的公认作用，旨在恢复微生物平衡的策略极具吸引力。APS因其已被证实的调节肠道菌群的能力而成为一种有前景的选择。然而，APS并非均质物质，而是具有不同分子量（Mw）的多糖复杂混合物，其生物活性在很大程度上取决于这些结构特征，尤其是分子质量。
**依赖分子量的理化性质**
APS的分子量影响其溶解度、粘度，最重要的是其在胃肠道内的命运。**高分子量APS（>100 kDa）**：这些大分子聚合物抵抗人体消化酶的水解，在小肠中不被吸收。它们基本保持完整并到达结肠，在那里作为底物（益生元）供驻留微生物群利用。其高粘度也可能延迟胃排空，从而影响营养吸收。**低分子量APS（< 10 kDa）**：这些较小的片段表现出较低的粘度和更好的溶解度。一小部分可能通过细胞旁途径或通过派尔集合淋巴结中的M细胞直接吸收，从而能够潜在地与宿主免疫细胞直接相互作用。它们也更容易被更广泛的肠道细菌（包括各种厚壁菌门和放线菌门）发酵。**中等分子量APS（10-100 kDa）**：这一部分表现出中间特性，兼具高和低Mw APS的特性。它可以被肠道微生物群发酵，同时保留一些直接细胞相互作用的能力，代表了治疗活性的潜在“最佳点”。
**分子量作为益生元活性的决定因素**
APS的益生元功能——其选择性促进有益细菌生长和活性的能力——直接与其分子量相关。**高分子量APS（>100 kDa）**作为益生元，可被具有多糖利用位点的拟杆菌门发酵，确保持续的SCFA产生和持续的肠道屏障支持。这种渐进的发酵导致SCFA的稳定释放，为结肠细胞长期提供有益的代谢物。这种特性特别适合对抗顺铂诱导的持续性代谢紊乱。相比之下，**低分子量APS**更容易被更广泛的细菌（包括许多厚壁菌门和放线菌门，如双歧杆菌）获取。这导致SCFA的快速爆发式产生，尽管效果可能较短暂。通过特别富集乳杆菌和双歧杆菌，低Mw APS可以帮助恢复被顺铂耗竭的有益菌群。鉴于APS制剂的分子量分布可以有意选择或设计，可以实现真正定制化的治疗效果：高和低Mw APS的混合物可能提供SCFA产生的快速提升和持续恢复，从而直接有效地解决我们的测序数据所揭示的代谢缺陷。
**APS通过微生物群调节介导肾脏保护的机制**
基于我们在顺铂治疗患者中确定的肠道菌群失调模式，APS的治疗机制可以被视为靶向逆转这些特定病理改变的策略。依赖分子量的机制总结于表2。
**恢复SCFA产生和肠道屏障完整性**
我们的测序数据显示产生SCFA的细菌（粪杆菌属、罗斯氏菌属）显著减少，并且SCFA代谢通路下调。作为益生元，APS直接解决了这一缺陷。**机制**：高分子量APS被剩余的产SCFA细菌发酵，提供支持其生长和产生丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐的底物。**肾脏保护作用**：特别是丁酸盐，通过上调紧密连接蛋白（如闭合蛋白、封闭蛋白-1）和促进粘液分泌来增强肠道屏障功能。通过恢复SCFA产生，APS有助于封闭“肠漏”，并防止LPS和其他促炎细菌产物转移到血液中，否则会加剧肾脏炎症。这直接对抗了内毒素血症驱动的损伤循环。
**抑制产生尿毒症毒素的细菌**
LEfSe分析清楚地表明，在患者样本中变形菌门，特别是肠杆菌科的扩增。这些细菌是尿毒症毒素吲哚硫酸盐和对甲酚硫酸盐的主要生产者。在AKI中，受损的肾脏清除率导致这些毒素积累，它们直接导致小管细胞损伤和纤维化。**机制**：APS主要通过间接方式抑制这些病原体群的生长，即通过促进有益细菌的增殖，这些有益细菌竞争资源和生态位。一些证据也表明，APS的发酵产物创造了对这些有害病原体不太有利的微环境。通过抑制产生毒素的细菌，APS降低了吲哚硫酸盐和对甲酚硫酸盐的水平，从而消除了小管上皮细胞应激和炎症的直接触发因素，发挥了明确的肾脏保护作用。
**调节全身炎症和免疫稳态**
顺铂诱导的AKI的特征是强烈的炎症反应；因此，我们的KEGG分析揭示免疫相关通路的破坏也就不足为奇了。此外，SCFA的耗竭——SCFA是有效的免疫调节剂——直接加剧了促炎状态。**SCFA-GPR41/43信号通路**：APS发酵产生的SCFA激活免疫细胞和肾上皮细胞上的G蛋白偶联受体GPR41和GPR43。这种激活促进抗炎调节性T细胞（Treg）的分化，并抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β的产生。**TLR4/NF-κB通路调节**：低分子量APS可能直接与免疫细胞上的Toll样受体4（TLR4）相互作用，可能作为LPS的竞争性抑制剂并抑制TLR4/NF-κB促炎通路。这种结合直接和微生物介导效应的双重机制，使APS成为顺铂治疗患者全身炎症的有效调节剂。
**介导APS肾脏保护的信号通路**
APS的肾脏保护作用通过多个相互关联的信号通路介导，总结于表3。
**SCFA-GPR41/43信号轴**
通过APS发酵产生的SCFA激活G蛋白偶联受体GPR41（FFAR3）和GPR43（FFAR2），它们在肾脏细胞、免疫细胞和肠内分泌细胞上表达。APS衍生的SCFA激活GPR41/43发挥多种保护作用：（1）抑制NF-κB信号通路并减少促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）；（2）通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和Foxp3的表观遗传调控促进调节性T细胞（Treg）分化；（3）通过上调紧密连接蛋白改善肠道屏障功能；（4）调节中性粒细胞募集和功能。GPR41/43激活的程度取决于达到的SCFA浓度，而SCFA浓度随APS分子量和发酵动力学而变化。高分子量APS支持持续的SCFA产生，可能维持基于发酵研究的长期受体激活；低分子量部分可能产生更短暂的效果，这是基于其更快的吸收和更低的发酵速率推测的。
**TLR4/NF-κB通路调节**
APS通过依赖于分子量和结构特征的多种机制调节TLR4/NF-κB信号。**竞争性TLR4结合**：具有特定分支结构（α-1,6-连接的半乳糖或阿拉伯半乳聚糖侧链）的APS部分以与LPS相似的亲和力结合TLR4，可能与内毒素竞争受体占据。这种竞争性结合可以减少LPS诱导的炎症反应而不启动完全激活。**抑制NF-κB核转移**：APS处理减少肾上皮细胞和免疫细胞中NF-κB p65的核转位，从而抑制促炎基因的转录。这种效应是通过抑制IκBα磷酸化和降解实现的。**下游细胞因子抑制**：APS在AKI模型中抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和其他NF-κB依赖性细胞因子的产生，减轻炎症损伤。这些效应部分依赖于微生物群，因为SCFA也通过HDAC抑制来抑制NF-κB。关于分子量依赖性：具有适当分支的低分子量APS可能直接结合TLR4（根据与其他多糖的结构类比推测），而高分子量部分则依赖于实验研究支持的SCFA介导的效应。
**Nrf2/HO-1抗氧化通路激活**
APS激活Nrf2抗氧化通路，增加细胞保护酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）和谷胱甘肽S-转移酶的表达。Nrf2激活通过直接和间接机制发生。**直接激活Nrf2**：低分子量APS可能直接改变KEAP1半胱氨酸残基，使Nrf2能够核转位（根据对其他多糖的研究推测；尚未直接针对APS测试）；高分子量APS通过实验研究支持的SCFA介导机制激活Nrf2。这种直接效应提供了不依赖微生物群的快速抗氧化防御。**SCFA介导的Nrf2激活**：丁酸盐和其他SCFA通过HDAC抑制和KEAP1表达调节触发Nrf2激活。因此，高分子量APS通过微生物群依赖性机制促进Nrf2激活。**对AKI的影响**：Nrf2激活减少AKI模型中的氧化应激，降低脂质过氧化（MDA），保护线粒体功能，并减轻小管细胞死亡。APS治疗在IRI和肾毒性模型中增强肾脏HO-1表达并减轻损伤。
**PI3K/Akt存活通路**
APS在肾脏细胞中激活PI3K/Akt信号通路，促进细胞存活并抑制凋亡。APS处理后，在暴露于缺氧或毒素的培养小管上皮细胞中Akt磷酸化增加。**激活机制**：APS激活PI3K/Akt可能涉及与受体（如TLR4或其他模式识别受体）的直接相互作用或通过诱导生长因子的间接效应。SCFA也可能通过GPR介导的信号传导有助于Akt激活。**抗细胞死亡作用**：Akt磷酸化并使促凋亡蛋白（BAD、caspase-9）失活，同时增强抗凋亡Bcl-2家族成员的表达。APS处理增加AKI模型中的Bcl-2/Bax比值并减少caspase-3激活。**对分子量的依赖性**：低分子量APS可能通过直接的细胞相互作用更有效地激活PI3K/Akt（根据其他多糖推测），而高分子量APS则主要通过SCFA介导其效应，这得到了体外和体内数据的支持。
**NLRP3炎症小体调节**
NLRP3炎症小体通过产生IL-1β和IL-18并诱导焦亡来促进AKI发病机制。**SCFA诱导的抑制**：丁酸盐通过GPR109A信号传导和HDAC抑制来抑制NLRP3激活，从而减少IL-1β产生。因此，APS产生的SCFA抑制炎症小体激活。**直接影响**：低分子量APS可能通过线粒体和ROS效应直接调节NLRP3（根据对其他多糖的机制研究推测；尚未直接针对APS测试）；高分子量APS通过实验研究支持的SCFA介导通路抑制NLRP3。APS处理在实验环境中减少线粒体ROS并抑制NLRP3寡聚化。**对AKI的影响**：APS对NLRP3的抑制减轻了IRI和肾毒性模型中的肾小管炎症和损伤。这些效应与IL-1β和IL-18水平降低以及caspase-1激活减少相关。
**APS的肠道靶向递送系统**
传统口服APS制剂面临重大挑战，包括胃酸和消化酶的降解、小肠中吸收不佳、非特异性分布以及难以实现结肠靶向释放。为解决这些问题，已开发出各种先进的递送系统。
**pH响应型结肠靶向递送系统**
胃肠道的pH梯度为结肠靶向递送提供了基础。**pH响应型聚合物涂层**：APS制剂可以用pH敏感聚合物（如Eudragit S100）包衣，以确保结肠释放和微生物发酵。这种方法得到了APS特异性研究的支持，这些研究表明其在体内增强了SCFA介导的效应。该系统特别适合递送高分子量APS，确保它们完整到达结肠进行发酵。**pH响应型水凝胶**：基于壳聚糖-海藻酸盐的水凝胶微球具有pH响应性：在胃酸中收缩以保护APS，在结肠pH下膨胀以释放药物。研究表明，APS包封的壳聚糖-海藻酸盐水凝胶显著增加结肠中的局部APS浓度并改善结肠炎模型的治疗效果。
**纳米载体递送系统**
**壳聚糖纳米粒**：壳聚糖是一种带正电荷的多糖，具有粘膜粘附和吸收增强特性，可用于通过离子凝胶法制备负载APS的纳米粒（100-300 nm）。壳聚糖纳米粒保护APS免于降解，改善肠道上皮滞留和吸收，并通过派尔集合淋巴结中的M细胞促进淋巴运输。研究表明，口服负载APS的壳聚糖纳米粒显著增加APS在结肠组织中的分布并增强肠道菌群调节。**脂质体**：脂质体是基于脂质的双层囊泡，可以包封亲水性APS。表面修饰的脂质体（如聚乙二醇化脂质体）延长循环时间，而配体修饰的脂质体（如叶酸或凝集素偶联）可实现主动靶向。口服脂质体保护APS免受胃肠道分解，并通过M细胞和肠道淋巴途径被摄取。**固体脂质纳米粒**：固体脂质纳米粒结合了脂质体和聚合物纳米粒的优势，提供高载药量、良好的稳定性和控释特性。负载APS的固体脂质纳米粒已显示出改善的肠道吸收和生物利用度。
**基于益生菌的活体生物治疗递送系统**
**益生菌作为活性载体**：某些益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌Nissle 1917）具有内在的肠道定植能力和益生元益处，可作为递送APS的活载体。APS可以通过非共价键合或表面展示技术附着在益生菌表面，实现靶向肠道递送和持续释放。**益生菌-多糖组合**：研究表明，乳杆菌发酵APS可产生具有增强生物活性的代谢物。将APS与益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌）组合可协同促进SCFA产生和菌群调节。**基因工程改造的益生菌**：基因工程技术可用于改造益生菌，使其表达特定的多糖降解酶或治疗蛋白。例如，表达岩藻糖转运蛋白和代谢酶的基因工程大肠杆菌Nissle 1917能够实现治疗分子的靶向递送和释放。
**水凝胶递送系统**
**原位形成水凝胶**：热敏或pH响应型水凝胶可在口服后原位形成凝胶，从而延长APS在肠道中的滞留时间。壳聚糖-β-甘油磷酸热敏水凝胶在室温下为液体，在体温下凝胶，有利于APS的持续释放。**微针水凝胶**：最近，开发了基于多糖的水凝胶微针贴片用于跨粘膜递送。虽然主要用于局部应用，但它们为肠道靶向递送提供了新的视角。
**不同分子量APS的优化递送策略**
根据与分子量相关的APS特性，可以设计优化的递送方法：**高Mw（>100 kDa）**：pH响应型涂层；益生元-益生菌复合物。设计原理：在上胃肠道中受到保护，确保结肠递送。预期结果：缓慢发酵，持续SCFA产生。**中Mw（10-100 kDa）**：纳米粒，脂质体，水凝胶。设计原理：结合结肠递送和部分吸收的控释。预期结果：快速SCFA产生并具有直接效应。**低Mw（< 10 kDa）**：纳米粒，脂质体，益生菌表面展示。设计原理：增强吸收和生物利用度；免疫细胞靶向。预期结果：快速全身抗炎和抗凋亡效应。
**分子量优化的APS治疗顺铂诱导的AKI：一个整合模型**
整合我们的临床测序数据和APS依赖于分子量的药理学，我们提出了一个针对顺铂诱导AKI的靶向治疗模型。**聚焦于顺铂诱导的菌群失调特征**：APS干预的主要目标应是（1）增加产SCFA细菌（粪杆菌属、罗斯氏菌属）的丰度，（2）减少产生尿毒症毒素的细菌（肠杆菌科）的数量，以及（3）恢复SCFA和氨基酸代谢通路。**高分子量APS（>100 kDa）的功能**：这些部分构成了治疗的持续释放骨架。它们的缓慢发酵导致远端结肠中稳定、持久的SCFA释放，从而在一段时间内维持肠道屏障完整性，并持续激活抗炎通路。这使其非常适合对抗顺铂诱导的菌群失调和代谢紊乱。**低分子量APS（< 10 kDa）的功能**：这些作为快速响应组件。它们可以被剩余的有益细菌快速发酵，以提供SCFA的即时提升——这是基于对其他多糖（如艾草和裙带菜多糖）研究推测的效果。此外，它们可能的直接吸收可对肾小管细胞发挥快速全身抗炎和抗凋亡作用，在顺铂给药后提供第一道防线。**中等分子量APS（10-100 kDa）的功能**：这部分可能提供一种平衡的方法，其可被比高Mw APS更广泛的细菌获取，同时提供比低Mw APS更持久的效果。它可能在促进乳杆菌和双歧杆菌的生长方面特别有效——这一假设是从其他多糖（如黑莓多糖和魔芋葡甘聚糖）的研究中推断出来的。因此，建议的用于顺铂诱导AKI的分子量优化APS配方应是一种组合：相当比例的高Mw APS以确保持续的远端肠道SCFA产生，加上低Mw APS以提供快速的全身抗炎作用。
**临床转化和未来展望**
**当前临床证据**：关于黄芪在肾脏疾病中的临床研究证明了APS的治疗潜力，尽管在AKI中的直接证据仍然有限。CKD研究：一项针对2型糖尿病和CKD 2-3期患者的多中心随机对照试验显示，与单独标准治疗相比，添加黄芪颗粒（7.5 g/天，持续48周）显著减缓了eGFR的下降。一项在台湾进行的大规模队列研究报道，含有黄芪的中草药（ASRD配方）降低了晚期CKD患者终末期肾病（aHR 0.83）和全因死亡率（aHR 0.78）的风险，且未增加高钾血症风险。AKI研究：专门研究APS在AKI中的临床试验缺乏。一项关于脓毒症AKI中益生菌和益生元的随机试验已进行，但结果尚未发表。一项对肝硬化患者的回顾性分析表明，利福昔明（一种靶向肠道菌群的非吸收性抗生素）降低了AKI的发生率，支持了菌群调节的治疗潜力。**安全性信息**：黄芪和APS在临床研究中显示出良好的安全性特征，不良事件发生率与安慰剂相似，没有增加高钾血症或其他严重并发症的风险。然而，需要长期安全性数据和专门针对AKI人群的研究。
**生物标志物指导的患者选择**
生物标志物可以通过识别最有可能受益的患者来实现AKI中的个体化APS治疗。**微生物群相关生物标志物**：基线肠道菌群组成（多样性指标、产SCFA细菌丰度、产毒素细菌流行率）可能预测对APS的反应。基线产SCFA细菌水平低的患者可能从APS补充中获益最大。**基于代谢物的生物标志物**：基线SCFA水平和尿毒症毒素浓度可以识别适合APS干预的菌群功能障碍患者。监测这些代谢物的变化可能指导剂量优化和治疗持续时间。**遗传生物标志物**：SCFA受体（GPR41、GPR43）或TLR4的变异可能影响APS反应，并实现基于基因型的治疗。
**未来方向**
未来研究方向包括：（1）在顺铂诱导的AKI模型中进行依赖分子量的APS组分的临床前验证；（2）使用无菌小鼠进行机制研究，以确定关键的微生物介质；（3）结合肠道菌群生物标志物进行临床转化，以优化APS干预。鉴于对分子量优化的APS在调节肠道-肾脏轴方面的治疗潜力进行了全面探索，现在可以建立一个新的精准医学模型，以保护患者免受挽救生命的化疗的肾毒性副作用。
**结论**
顺铂诱导的AKI仍然是一个主要的临床挑战，预防选择有限。我们的分析强调了肠道菌群失调在顺铂肾毒性发病机制中的关键作用，其特征是产SCFA细菌减少、产生尿毒症毒素的微生物增加以及关键代谢通路的紊乱。分子量优化的APS提供了一种有前景的策略来调节肠道-肾脏轴并减轻AKI。高分子量部分支持持续的SCFA产生，而低分子量部分可能发挥快速的抗炎作用。先进的肠道靶向递送系统增强了APS的生物利用度并实现了结肠特异性释放，从而优化了其治疗潜力。总的来说，APS代表了一个可调节的治疗系统，通过调节肠道菌群以及相关的代谢和免疫通路，可以为接受顺铂化疗的患者提供肾脏保护并改善预后。本综述强调了依赖分子量的APS作为化疗诱导肾毒性精准辅助疗法的潜力。
