比较[18F]flortaucipir与[18F]MK6240检测阿尔茨海默病Tau病理的HEAD研究：一项多中心、前瞻性、横断面、同一受试者内研究

《The Lancet》：Comparison of [18F]flortaucipir and [18F]MK6240 for the detection of tau pathology in Alzheimer's disease (HEAD): a multicentre, prospective, cross-sectional, within-participant study

　　

背景：Tau PET成像已成为阿尔茨海默病(AD)的关键生物标志物，可指导诊断、分期及治疗选择。研究人员旨在探讨PET示踪剂的选择是否影响Tau病理的检测。 方法：研究人员开展了一项前瞻性、多中心、非随机、同一受试者内比较研究，对比临床使用的[18F]flortaucipir（商品名Tauvid）与在研Tau PET示踪剂[18F]MK6240。受试者来自北美8个研究中心，接受两种Tau PET、β-淀粉样蛋白(Aβ) PET及详细认知评估，两次Tau PET检查间隔在45天内。共同主要结局为区分AD相关认知损害的判别准确性，以及内侧颞叶(MTL)早期和neocortical（新皮质）晚期区域Tau阳性率。 结果：2022年3月2日至2025年8月27日共纳入775人，682人完成全部流程（女性373人[55%]，男性309人[45%]；38人[6%]19–27岁，214人[31%]50–65岁，430人[63%]65–89岁）。在区分AD与非AD认知损害方面，[18F]MK6240的判别准确性高于[18F]flortaucipir（AUC 0.93，95% CI 0.89–0.95 vs 0.86，0.75–0.91；p<0.0001）。老年受试者中MTL区Tau阳性一致率为87%（560/644），新皮质区一致率为94%（603/644）。认知未受损(CU)受试者中，[18F]MK6240检出MTL Tau阳性者(54人[15%])是[18F]flortaucipir(23人[6%])的两倍；Aβ阳性CU亚组中阳性率之比为2.43（95% CI 1.50–3.94；p=0.0003），每100人中多检出23例。不一致判读中89%(75/84)仅为[18F]MK6240阳性，该组较双阴性者Aβ负荷更高(p<0.0001)、APOEε4携带率更高(p<0.0001)、认知损害更重(p=0.0043)。认知损害者中新皮质Tau阳性率：[18F]MK6240 80人[28%] vs [18F]flortaucipir 46人[16%]；Aβ阳性亚组阳性率比1.74（95% CI 1.32–2.29；p<0.0001），每100例MCI和痴呆分别多检出15例和21例。 解读：Tau PET示踪剂的选择影响AD谱系各阶段Tau病理检出率。与[18F]flortaucipir相比，[18F]MK6240在认知未受损及认知损害个体中均检出更多Tau病理阳性者，这对临床试验受试者分层及个体化治疗决策制定有直接意义。 资助：美国国家衰老研究所(NIA)。

论文解读——HEAD研究：[¹⁸F]Flortaucipir与[¹⁸F]MK6240检测阿尔茨海默病Tau病理的头对头比较

研究背景与目的

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的生物学特征为β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)斑块沉积与Tau蛋白神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)，其中Tau病理负荷与认知衰退关系更为密切，Tau PET（正电子发射断层扫描 positron emission tomography）也逐渐成为AD诊断、分期及疾病修饰治疗患者筛选的关键生物标志物。[¹⁸F]Flortaucipir（商品名Tauvid）是目前美国FDA批准用于临床的Tau PET示踪剂，对新皮质(neocortex)晚期Tau病理检测较为可靠，但对内侧颞叶(medial temporal lobe, MTL，包括内嗅皮层与杏仁核)早期Tau沉积敏感性有限；而第二代示踪剂[¹⁸F]MK6240信噪比更高，在临床研究中被广泛采用，但二者在同一受试者内的大样本头对头(head-to-head)比较此前未见报道。为此，Guilherme Povala、Bruna Bellaver、Paolo Vitali、Pedro Rosa-Neto等来自匹兹堡大学、麦吉尔大学、华盛顿大学等八家北美中心的HEAD（HEAD—HEAD-to-head Evaluation of AV1451 and MK6240）研究团队开展此项多中心、前瞻性、横断面、同一受试者内(within-participant)研究，同期采集同受试者两种Tau PET影像，系统比较二者对AD谱系人群Tau病理的检出率、诊断判别力及Braak样分期差异，相关结果发表于The Lancet。

主要技术方法

研究人员从美国与加拿大8个中心招募年轻健康对照（19–27岁，仅用于设定阳性阈值）及50–89岁老年人（含认知未受损[cognitively unimpaired, CU]、轻度认知损害[mild cognitive impairment, MCI]及AD痴呆），所有受试者行3T结构磁共振(structural MRI)、Aβ PET（用Centiloid值量化，阳性定义为Centiloid＞20或视觉判读阳性）及两种Tau PET（[¹⁸F]flortaucipir与[¹⁸F]MK6240，间隔≤45天）。PET图像经空间标准化至ICBM模板，提取MTL区（内嗅皮层+杏仁核）与新皮质区（Braak Ⅴ、Ⅵ期对应区域）标准化摄取值比值(standardised uptake value ratio, SUVR)；Tau阳性阈值定义为年轻健康对照SUVR均值＋2.5倍标准差(SDs)，并行视觉复核排除假阳性；采用改良Braak样PET分期(adapted Braak-like PET staging)。统计学上以ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)及DeLong检验比较诊断准确性，Poisson回归估算阳性率比(prevalence ratio, PR)，Logistic回归分析Tau阳性概率随Centiloid的变化，Bootstrapping计算95%CI。

研究结果

Participants

最终分析纳入682人（年轻成人38人，老年CU 362人、MCI 183人、痴呆99人），老年受试者Aβ阳性率分别为CU 21%、MCI 59%、痴呆 88%。两组Tau示踪剂的MTL与新皮质SUVR随临床诊断严重度及Aβ状态升高而增加，Aβ阴性者[¹⁸F]flortaucipir全脑皮质摄取偏高。

Discriminative accuracy of [¹⁸F]flortaucipir and [¹⁸F]MK6240 tau PET for distinguishing clinical groups

体素水平AUC显示MTL区分AD源性MCI与非AD认知损害时[¹⁸F]MK6240优于[¹⁸F]flortaucipir（0.87 [95% CI 0.82–0.92] vs 0.81 [0.70–0.87]，p＜0.0001）；区分AD痴呆与非AD认知损害时，[¹⁸F]MK6240总体AUC达0.93（0.89–0.95），显著高于[¹⁸F]flortaucipir的0.86（0.75–0.91，p＜0.0001），侧颞叶与楔前叶也具较高判别力，证实[¹⁸F]MK6240对AD相关性认知损害区分能力更强。

Frequency of [¹⁸F]flortaucipir and [¹⁸F]MK6240 tau positivity across cognitive status

CU受试者MTL Tau阳性率：[¹⁸F]MK6240为15%（54/362），[¹⁸F]flortaucipir为6%（23/362）；Aβ阳性CU亚组中分别为39% vs 16%（PR＝2.43，p＝0.0003），即每扫描100例Aβ阳性CU，[¹⁸F]MK6240多检出23例MTL Tau阳性。认知损害者MTL阳性率：[¹⁸F]MK6240 65% vs [¹⁸F]flortaucipir 53%（Aβ阳性亚组PR＝1.19，p＝0.0002）；新皮质Tau阳性率在认知损害Aβ阳性者中[¹⁸F]MK6240为28%（80/282）vs [¹⁸F]flortaucipir 16%（46/282）（PR＝1.74，p＜0.0001），MCI每100人多检15例，痴呆每100人多检21例。表明[¹⁸F]MK6240在各脑区、各认知状态中均检出更多Tau阳性病例。

[¹⁸F]Flortaucipir and [¹⁸F]MK6240 tau positivity as a function of amyloid-β burden

[¹⁸F]MK6240在更低Aβ负荷（Centiloid）下即达50% MTL Tau阳性概率（MTL阈值Centiloid：[¹⁸F]MK6240 53 [46–59] vs [¹⁸F]flortaucipir 81 [73–88]）；新皮质50%阳性概率对应Centiloid：[¹⁸F]MK6240 129 [118–140] vs [¹⁸F]flortaucipir 171 [149–192]。[¹⁸F]MK6240 MTL阳性早于记忆功能损害阈值出现，而[¹⁸F]flortaucipir新皮质阳性晚于记忆及执行功能损害阈值，提示[¹⁸F]MK6240可更早捕捉Tau病理。

Discordant classifications of tau positivity with [¹⁸F]flortaucipir and [¹⁸F]MK6240

MTL一致性87%（560/644），84例不一致中75例（89%）为仅[¹⁸F]MK6240阳性；此组较双阴性者Aβ阳性率高（64% vs 17%，p＜0.0001）、Centiloid更高（50.9±48.7 vs 10.3±25.7，p＜0.0001）、APOEε4携带率高（55% vs 28%，p＜0.0001）、记忆综合评分更低（－0.63±0.93 vs －0.24±0.84，p＝0.0043），符合AD病理谱特征；仅[¹⁸F]flortaucipir阳性组与双阴性无显著差异，支持[¹⁸F]MK6240可识别更早期Tau沉积。

PET-based Braak staging using [¹⁸F]flortaucipir and [¹⁸F]MK6240

两示踪剂总体呈Braak样进展模式，但个体分期一致率仅61%（394/644），不一致者中95%（185/194）被[¹⁸F]MK6240划分为更高一期（平均高1期，95% CI 0.94–1.21），说明[¹⁸F]flortaucipir对早期（Braak I–III）低负荷Tau不够敏感导致分期偏低。

讨论与结论（翻译）

Tau PET示踪剂可在体评估Tau缠结病理，用于AD诊断、预后、分期及试验入组筛选。[¹⁸F]Flortaucipir是目前唯一获FDA批准的Tau PET示踪剂，[¹⁸F]MK6240仅限研究使用。[¹⁸F]MK6240在区分AD源性认知损害与非AD病因方面准确性更高；与[¹⁸F]flortaucipir相比，其检出认知未受损Aβ阳性者早期MTL Tau沉积的概率为其两倍，在认知损害Aβ阳性者中新皮质Tau病理检出率高1.74倍。[¹⁸F]MK6240在更低Aβ负荷下即可识别Tau沉积，并将个体划分为更晚的Tau病理分期。两示踪剂虽均反映Tau皮质分布拓扑特征，但[¹⁸F]MK6240能显著更早检出Tau蓄积（与AD其他生物标志物异常相关联），这可优化AD分期及疾病修饰疗法临床试验与临床实践中的干预对象遴选。不同Tau PET示踪剂的数据不应未经校正直接合并分析。未来需尸检—PET对照进一步验证[¹⁸F]MK6240特异性，并完善跨示踪剂标准化策略。