《MedComm》：Epigenetic Regulation in Cardiovascular Diseases: Mechanisms and Therapeutic Targets
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心血管疾病（CVDs）由遗传易感性与环境暴露等多因素共同作用引发，但驱动此类病理进程并导致持续病理状态的分子与细胞互作机制仍很大程度上未被阐明。越来越多的证据表明，表观遗传机制——包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA及RNA修饰——在心血管发
心血管疾病（CVDs）由遗传易感性与环境暴露等多因素共同作用引发，但驱动此类病理进程并导致持续病理状态的分子与细胞互作机制仍很大程度上未被阐明。越来越多的证据表明，表观遗传机制——包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA及RNA修饰——在心血管发育、适应与疾病发生中发挥重要作用。然而现有研究结果分散于不同基因组背景或特定疾病场景，缺乏系统性整合，尚未形成连接表观遗传动态变化与心血管表型及其临床意义的全局视角。本文因此系统呈现心血管疾病中表观遗传调控的整体图景，在细胞类型与疾病阶段特异性框架下阐释主要表观遗传机制，说明环境与生活方式因素对心血管表观基因组的重塑作用，并对新型表观遗传生物标志物与治疗干预策略进行评估。研究重点强调表观基因组可塑性、增强子中心调控与网络水平重编程作为驱动疾病重塑的核心概念。通过整合机制理解与转化证据，本综述将心血管疾病定义为稳定化调控状态的紊乱，并为精准表观基因组操控指明路径。
1 引言
心血管疾病仍是全球发病率与死亡率的首要原因，尽管预防、诊断与治疗已取得显著进展，动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）、心律失常等主要临床实体仍带来沉重全球健康负担。虽然降脂干预、血压控制等治疗策略改善了部分人群预后，但人口老龄化、代谢性疾病（如肥胖）及对不利环境与生活方式因素的持续暴露，推动心血管疾病总体发病率持续上升。过去数十年的遗传学研究——尤其是全基因组关联研究——已鉴定出大量与心血管疾病风险相关的位点，为脂质代谢、炎症、血管重塑、心脏结构相关通路提供了见解。然而仅遗传因素无法解释疾病遗传度的全部，多数已识别变异位于非编码区，个体水平预测价值有限，且单纯遗传模型不足以充分解释环境暴露、生活方式行为与生命历程因素对心血管结局的巨大影响。这一缺口推动了对衔接遗传易感性与环境影响调控机制的关注。表观遗传调控——定义为不改变DNA序列的可遗传基因表达变化——正是这样的接口。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA（ncRNAs）、RNA甲基化等关键表观遗传机制，可响应发育信号、代谢状态、机械应力与炎症信号，动态调控转录程序。与静态的遗传变异不同，表观遗传修饰具有动态性与情境依赖性，使细胞能够将外部刺激整合为相对稳定的调控状态。在心血管系统中，表观遗传调控对维持细胞稳定性与适应性可塑性的平衡至关重要。心肌细胞、内皮细胞（ECs）、血管平滑肌细胞（VSMCs）、成纤维细胞与免疫细胞拥有相同基因组，却因细胞类型特异性的表观基因组景观呈现不同功能表型。这种稳定性与灵活性平衡的破坏已成为心血管疾病发病的标志。高分辨率表观基因组测序、单细胞测序与多组学整合技术的进步进一步揭示，疾病相关表观遗传改变常富集于增强子与超级增强子等调控元件，导致基因调控网络的大规模重构而非孤立基因的变化。此外，表观遗传调控为环境与生活方式因素和长期心血管健康提供了机制性联系。饮食、体力活动、吸烟、空气污染、社会心理应激等因素可诱导持续性表观遗传改变，可能促进疾病易感性与进展，支持表观遗传记忆的概念。同时，部分表观遗传修饰的可逆性为治疗干预提供了机会，但在特异性、递送与长期安全性方面仍存在挑战。本综述全面概述心血管疾病中的表观遗传调控，总结驱动心血管病理生理的主要表观遗传机制，讨论环境与生活方式因素如何塑造心血管表观基因组，评估新兴的诊断与预后表观遗传生物标志物，评价当前与潜在的表观遗传治疗策略，重点强调表观基因组可塑性与网络水平调控作为理解与治疗心血管疾病的核心理念。
2 心血管疾病的主要表观遗传机制
表观遗传调控包含多个相互交织的分子层，在不改变DNA编码序列的前提下决定基因表达。在心血管疾病中，这些层级更接近调控堆栈而非平行模块：上游信号（如遗传背景、血流动力学负荷、缺氧、炎症、代谢应激）被解读为细胞状态特异性的转录程序，并可延续超过初始触发信号的持续时间。值得注意的是，同一刺激几乎不会在心脏与血管中引发均一的表观遗传应答，而是通过谱系历史、染色质背景与持续信号传导进行处理，这很可能是相关风险暴露导致不同表型（如动脉粥样硬化与不良重塑）的原因。表观遗传调控的一个显著特征是能够兼容稳定性与可塑性：部分标记支持细胞身份的长期维持，另一部分则允许对严重瞬时应激（缺血再灌注、细胞因子暴露、机械牵张）做出快速且部分可逆的适应。若这种平衡发生偏移——尤其在慢性应激期间——细胞可能“卡滞”在驱动肥厚、纤维化、内皮功能障碍或炎症激活的适应不良程序中。但因果关系并非一对一：许多疾病的表观遗传特征很可能同时包含组织重塑的驱动因素与伴随产物，若无精心设计的研究方案与细胞分辨率的分析，二者难以拆解。细胞类型特异性因此不是细节而是核心组织原则。心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞与免疫细胞拥有相同基因组，却具有独特的表观基因组景观，影响对（尽管共享的）系统性信号的分化解读。近期人类心肌病单细胞与多组学分析支持这一观点，表明疾病相关调控改变倾向于定位于细胞状态，而非均匀分布于整体组织中。同时，空间多组学方法开始揭示表观遗传-转录程序在损伤心肌与血管中也具有空间局灶性（如梗死后边界区），提示细胞所处位置对其调控程序具有重要影响。技术进步也将研究焦点从启动子中心叙事转向增强子与三维基因组认知模型。全基因组表观遗传图谱显示，疾病相关改变常富集于增强子/超级增强子，并与差异染色质可及性、转录因子占据及长距离相互作用相协同。更广泛地说，这些观察推动了一种更非线性视角的形成：表观遗传机制通过改变调控回路的动态特性重编程网络，而非仅仅开关单个基因。下文将详细阐述心血管疾病中涉及的核心表观遗传层级：首先介绍DNA甲基化——作为一种基本稳定但仍可重塑的调控景观；随后是组蛋白修饰与染色质重塑——为增强子活性与全局染色质背景引入复杂性与动态性；接着是非编码RNA——作为表观遗传修饰因子；最后描述RNA甲基化——一种可通过与染色质相关调控因子协作重定向应激应答的快速响应层级。
2.1 DNA甲基化修饰
DNA甲基化是心血管生物学与疾病中研究最深入的表观遗传机制之一，主要发生在胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸的胞嘧啶残基上，由DNA甲基转移酶催化沉积，同时主动与被动去甲基化通路使其可在不同时间尺度上重塑。在心血管细胞中，DNA甲基化可作为相对稳态——但并非不可改变——的转录约束，整合发育史与环境及病理信号，塑造长期的基因表达程序。也就是说，甲基化变化的功能后果很少是均一的：取决于基因组背景（启动子vs增强子）、基线染色质状态与转录因子可用性，甲基化可能与抑制、许可相关，在某些情况下甚至反映下游染色质重塑而非初级调控。在此背景下，DNA甲基化不仅是转录约束，也是连接炎症信号与长期心血管表型的介质。
2.1.1 细胞类型特异性甲基组与可解释性限制
心血管疾病的普遍特征是甲基化景观具有高度细胞类型特异性。心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞与免疫细胞各自建立特定的甲基组，以支持谱系特化、代谢需求与应激经历的差异。这种细胞特异性不仅是描述性的：它决定了每个群体如何解读炎症信号、代谢失调与机械力，进而调节易感性与发展轨迹。实际上，这也造成了反复出现的可解释性限制——整体组织甲基化谱可能混淆真实调控与炎症或纤维化过程中细胞组成的变化，若未加以校正，会虚增机制层面的置信度。
2.1.2 血管疾病：内皮功能障碍与血管平滑肌细胞表型转换
在血管区域，异常DNA甲基化常与内皮功能障碍和动脉粥样硬化发生相关。炎症、氧化应激、白细胞黏附相关基因的启动子与增强子甲基化改变，可能支持更持久的内皮激活状态，从而促进单核细胞招募与斑块进展。然而方向性具有情境敏感性：部分位点的甲基化差异可能只是暴露记录（如吸烟相关表观遗传记忆），而非病变生长的直接驱动因素。在存在功能实验的场景中，结果提示甲基化相关调控改变可影响内皮炎症基调，很可能与其它风险通路产生叠加效应而非单独发挥作用。在血管平滑肌细胞中，甲基化参与从收缩表型向合成表型的转换——这一轴与新生内膜形成和血管重塑相关。疾病相关甲基化模式可能与转录因子网络及染色质可及性相互作用，激活增殖与迁移程序，包括细胞外基质沉积。重要的是，血管平滑肌细胞转换在病变内常呈异质性，因此“平均”甲基化特征可能低估具有生物学意义的状态特异性调控极端情况。
2.1.3 心肌重塑：肥厚、代谢重编程与向衰竭进展
在心肌中，DNA甲基化改变已被关联到病理性肥厚、代谢重编程与向心力衰竭进展的过程。疾病相关甲基化改变见于调控收缩功能、钙处理、应激信号与能量代谢的基因，累积效应是重塑驱动适应不良重塑的转录网络。值得注意的是，许多研究日益指向调控区域的协同变化，而非孤立的启动子事件，这与甲基化参与网络水平重编程的模型一致。但仍需谨慎：若无时间分辨与细胞特异性扰动，很难排除部分甲基化特征继发于心肌细胞应激、免疫浸润或成纤维细胞扩增的可能性。
2.1.4 环境“记忆”与心血管风险的持续性
DNA甲基化提供了一个合理的机制桥梁，连接暴露史与长期心血管风险。饮食、吸烟、社会心理应激、环境污染物在流行病学与实验场景中均与心血管相关位点的持续性甲基化改变相关。在某些场景中，暴露终止后甲基化差异仍可检测到，支持“表观遗传记忆”概念。但持续性并不自动意味着因果关系，甲基化也可能仅作为累积暴露的生物标志物。厘清这些可能性需要纵向采样、因果推断框架以及与染色质可及性/转录输出的整合分析。
2.1.5 转化意义与领域仍存的限制
若干挑战仍制约着对疾病相关甲基化变化的解释。许多数据集是横断面的且依赖整体组织，限制了因果推断并掩盖细胞特异性效应。此外，甲基化驱动因素可能在疾病不同阶段存在差异：早期病变可能表现出更强的可逆调控可塑性，而慢性疾病可能涉及更稳固的表观基因组状态。新兴的单细胞与整合多组学方法正通过更高分辨率关联甲基化变化与转录和表型来解决这些局限。综合现有证据支持DNA甲基化作为心血管疾病的基础机制——尤其作为记录并约束应激适应程序的稳定性层级——同时凸显了需要分阶段、分细胞的设计方案来区分驱动因素与伴随特征的需求。
2.2 组蛋白修饰
组蛋白修饰代表一个动态的表观遗传控制层，允许心血管细胞进行快速且情境依赖的基因调控。组蛋白尾部共价翻译后修饰（如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化）影响核小体稳定性，并以决定染色质可用性与转录潜能的方式调控调控复合物的招募。组蛋白标记比DNA甲基化具有更强的时间动态性，适合编码缺血应激、衰老肌肉、炎症激活与机械过载等急性刺激。通常，组蛋白乙酰化通过中和组蛋白与DNA的相互作用以及增加开放染色质，与基因转录激活相关。在心血管疾病中，乙酰化失调导致炎症、肥厚与纤维化基因程序的持续激活。内皮细胞与免疫细胞中促炎基因调控元件的蛋白乙酰化增强可促进血管炎症、白细胞 trafficking 与动脉粥样硬化发展。在心肌细胞中，基于乙酰化的转录重编程可能与代谢适应和肥厚都相关，因此在慢性应激中参与从代偿/重塑向衰竭的转变。但乙酰化改变并非均匀分布：疾病相关修饰在增强子而非启动子处汇聚，更符合增强子扩增模型，即局部集中的染色质改变产生广泛的网络水平转录影响。相比之下，组蛋白甲基化的功能具有情境特异性，取决于残基、甲基化程度与染色质位置。抑制性甲基化标记有助于建立发育与谱系不适宜基因的稳定沉默，打破这种沉默也与肥厚及心力衰竭中的胎儿基因再表达相关，支持成人转录身份的侵蚀部分解释了表型适应不良的观点。另一方面，激活性甲基化标记可促进血管生成、线粒体完整性与收缩功能相关基因的表达。关键的是，疾病相关的组蛋白甲基化改变常在调控区域以协调方式发生，反映甲基化参与基因调控网络水平重组而非单个基因开关的模型。一个持续存在的问题——适用于所提机制与临床转化两方面——是细胞类型选择性。同一组蛋白修饰酶在心肌细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞与成纤维细胞中可能产生相反效应，因为染色质背景与转录因子景观在不同谱系间存在差异。这种情境依赖性部分解释了为何广泛扰动组蛋白修饰通路有时会导致混合表型结果，也说明在精确阶段或细胞中进行选择性靶向对转化成功日益重要。时间动态性同样重要。一种可能的解释是早期适应反应涉及可逆的乙酰化变化以维持一定的转录灵活性，随后在慢性疾病中通过甲基化发生更稳定的重编程，将细胞锁定在适应不良状态。这种阶段特异性转变具有实际意义：在早期重塑中有效的干预措施，当表观基因组状态达到稳态时可能减弱甚至反弹。
2.3 染色质重塑
核小体重定位、染色质可及性与更高阶基因组组织的调控由ATP依赖的染色质重塑实现。通过直接调控染色质结构，重塑复合物以不依赖标记的方式控制调控DNA的可及性，从而调节转录能力。在心血管疾病背景下，染色质重塑正成为驱动应激应答基因调控的核心机制，尤其是通过改变增强子库来实现。疾病触发的重塑可进一步开放应激应答增强子的可及性，同时限制发育程序相关元件的激活，从而放大某些细胞类型中与炎症、纤维化、肥厚相关的转录网络。对此的一种解释是染色质可及性改变可发生在任何可观察到的稳态转录变化之前，起到早期检查点而非严格读取下游基因表达的作用。但要证明“上游因果关系”，分析研究理想情况下应包含扰动背景下的时间分辨数据——否则，可及性改变仍可能是反应性的。除局部可及性外，染色质重塑还参与三维基因组组织。染色质环与拓扑关联域（TAD）结构的改变可使增强子相对于靶启动子发生位移，导致异常的长距离接触，在心肌与血管中维持疾病基因程序。这一空间维度也有助于解释为何许多疾病相关变异与表观遗传改变定位于远端调控元件：即使启动子标记未受影响，它们也可改变增强子-启动子接触。染色质还受到DNA甲基化、组蛋白标记与RNA介导调控的调节。可及性变化可能影响组蛋白标记的沉积与解读，而DNA甲基化可在特定位点强化重塑屏障。事实上，这些层级形成了层级调控级联：初始招募介导的染色质开放之后，是转录因子与染色质写入器/读取器的后续招募，共同巩固疾病相关调控状态。这种嵌套视角对转化很有吸引力，因为它提供了许多潜在干预节点——但也警示若并行稳定机制未被触及，靶向单一层级可能不足够。
2.4 具有表观遗传调控功能的非编码RNA
非编码RNA是一类功能多样的转录本。在心血管研究中，非编码RNA常被泛泛讨论；只有部分非编码RNA具有明确且令人信服的表观遗传相关性——即与染色质、表观遗传修饰因子或转录调控复合物发生主动或被动相互作用。区分这一点很重要，因为转录后调控不应与表观遗传调控混淆，这对机制清晰度至关重要。微RNA（miRNAs）主要是转录后调控因子，但部分可能通过调控DNA甲基化或组蛋白修饰酶间接影响表观基因组景观。通过这些相互作用，miRNA可在系统水平产生表观遗传效应：通过改变染色质调控因子的水平来调节转录状态。事实上，此类效应也常具有情境依赖性——在慢性应激背景下最为显著——因此必须在特定细胞类型与疾病阶段的框架内看待，而不能不加区分地外推至所有心血管疾病。长链非编码RNA（lncRNAs）为心血管疾病中的直接表观遗传贡献提供了最有力的证据。大多数lncRNA位于细胞核内，作为染色质修饰酶与转录因子的支架、向导或诱饵发挥作用。这使得位点特异性的表观遗传标记添加或去除成为可能，并参与与肥厚、纤维化、血管生成、炎症相关的程序。一个基本特征是细胞类型特异性：大多数lncRNA仅在有限数量的细胞中表达，并仅在特定场景下发挥作用（如压力超负荷下的心肌细胞、纤维化重塑期间的成纤维细胞）。这种特异性可产生巨大的表型改变，即使表达仅有适度变化，但也带来了与递送和脱靶效应相关的转化障碍。环状RNA（circRNAs）长期以来主要被视为miRNA海绵，但其中一部分可能参与表观遗传调控：要么通过与转录机器相互作用，要么通过调节表观遗传修饰蛋白的活性发挥作用。现有信息尚不成熟且零散，在大多数情况下，许多circRNA对染色质的影响只能被推断而未被实际证实。在有证据存在的场景中，越来越需要将转录组学与染色质检测、扰动相结合，以超越相关性层面。
2.5 RNA甲基化
RNA甲基化已成为一个普遍存在的调控层级，与心血管生物学的关联日益密切。在已报道的100多种RNA修饰中，N6-甲基腺苷（m6A）不仅是最丰富的，也是研究最深入的。尽管RNA甲基化的效应是转录后的，影响RNA稳定性、剪接、输出、翻译与降解，但其活性可在慢性应激下促成细胞编程的长期改变，因此在功能上可视为与经典表观遗传修饰相邻。理解RNA甲基化在心血管疾病中作用的一个有用类比是：它表现得像一个快速响应的变阻器，可潜在地上调或下调应激适应基因表达的幅度与持续时间，并通过调节染色质与转录调控因子的水平，间接影响染色质与转录的全局状态。一个值得注意的特征是其应激响应行为的能力。在缺血、压力超负荷、氧化应激与代谢功能障碍条件下，心肌细胞、内皮细胞与血管平滑肌细胞中的m6A谱也可发生改变，影响涉及能量代谢、钙处理、应激信号与炎症的转录本。然而，应答常具有细胞类型与情境依赖性：同一应激源可在不同谱系中引发不同的m6A特征，这意味着RNA甲基化更可能调节状态转换，而非实施统一的疾病程序。近期机制研究已开始为转化考量提供更具体的参考点。例如，梗死后条件下FTO表达降低已被证明与纤维化反应增强相关，干预实验提示FTO介导的m6A调控可通过特定下游靶点影响胶原合成。在缺血/缺氧模型中，甲基转移酶样3（METTL3）介导的m6A修饰被证明通过直接靶向ATG7信使RNA（mRNA）进行降解，并通过阅读器介导的衰变调节心肌细胞损伤，这为应激感知与细胞命运决策之间的潜在机制联系提供了线索。RNA甲基化并非独立发挥作用，而是与DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重构及非编码RNA介导的调控发生串话。通过调节转录本的命运与翻译，RNA甲基化调节在更高阶基因调控网络中发挥核心作用的调控蛋白的可用性与活性。这种整合功能将RNA甲基化定位为表观遗传状态的流动放大器或抑制因子，而非细胞身份的上游决定因素。
3 环境与生活方式对心血管表观基因组的调控
环境与生活方式因素是心血管疾病风险与进展的主要决定因素。传统流行病学研究早已确立饮食、体力活动、吸烟、社会心理应激、环境污染与心血管结局之间的关联，而表观遗传调控为这些暴露如何被生物学嵌入提供了机制框架。通过调节DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性与RNA为基础的调控过程，环境线索可以以情境与细胞类型依赖的方式重塑心血管表观基因组景观，从而影响长期基因调控状态，而非仅产生瞬时转录应答。生命周期的时间变异性是环境诱导表观遗传
