《Diabetes Therapy》：Real-World Effectiveness of Tirzepatide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes: A Multicenter Retrospective Observational Study
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本研究旨在评估一种新型双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——替尔泊肽（Tirzepatide），在日本2型糖尿病（T2DM）患者群体中的现实世界临床有效性。在随机对照试验（RCT）中，替尔泊肽显示出显著的降糖和减
本研究旨在评估一种新型双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂——替尔泊肽（Tirzepatide），在日本2型糖尿病（T2DM）患者群体中的现实世界临床有效性。在随机对照试验（RCT）中，替尔泊肽显示出显著的降糖和减重效果，但其在日本人群中的真实世界临床证据仍然有限。研究纳入了来自日本七家医疗机构、接受替尔泊肽治疗至少24周的T2DM患者，是一项多中心、回顾性、观察性研究。通过比较治疗前与治疗24周后的临床和生化参数，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖水平、体重、血压、血脂谱、肝酶水平及肾功能，来评估替尔泊肽的有效性。研究纳入了324名患者（平均年龄56.8 ± 11.4岁；中位体重指数[BMI]为30.4 kg/m2）。在24周时，患者分别接受了2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg和12.5/15 mg不同剂量的替尔泊肽。治疗后，患者的HbA1c和体重显著下降；中位HbA1c从基线的7.9% [7.2–8.6]降至6.8% [6.1–7.5]，中位体重从82.5 kg [73.5–94.6]降至80.0 kg [70.9–92.5]，HbA1c和体重的中位变化量分别为-0.9% [-1.6 至 -0.3]和-2.0 kg [-4.0 至 0.0]（p < 0.001）。在从未使用过GLP-1受体激动剂（GLP-1RA-na?ve）的患者中，HbA1c的降低幅度更大（p < 0.001）。HbA1c水平的变化与基线HbA1c水平显著相关（rs = -0.473，p < 0.001），但与BMI无关。此外，治疗还与血压、血脂谱和肝功能指标的改善相关。结论表明，在现实世界临床实践中，无论基线治疗方案如何，替尔泊肽均与日本T2DM患者的血糖控制改善和体重减轻相关，提示其可能是一种适用于多样化治疗背景的有用选择，尤其在基线HbA1c水平较高的GLP-1RA-na?ve个体中观察到的益处更大。
2型糖尿病（T2DM）是一种以进行性胰岛素抵抗和β细胞功能障碍为特征的代谢性疾病。患者发生微血管和大血管并发症的风险很高，这些并发症是导致其高发病率和高死亡率的主要原因。强化血糖控制能有效降低微血管并发症风险，并可能有助于降低T2DM患者的大血管并发症长期风险。近年来的大规模心血管结局试验显示，除降糖作用外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）还能为T2DM患者提供强有力的心血管和肾脏保护。因此，现行国际指南推荐GLP-1RA用于治疗已存在动脉粥样硬化性心血管疾病或具有高风险的T2DM患者。基于肠促胰素的疗法，如GLP-1RA，因其降糖特性、减轻体重的效果以及在T2DM患者中的心血管获益，已在全球临床实践中被广泛应用。然而，仍有相当一部分患者在使用当前GLP-1RA治疗时未能达到最佳血糖控制。替尔泊肽是一种新型的双重GIP和GLP-1受体激动剂，在包括SURPASS临床项目在内的III期随机对照试验中，其降低空腹血糖和体重的效果优于其他GLP-1RA。SURPASS-2试验显示，在二甲双胍单药治疗控制不佳的T2DM患者中，替尔泊肽在降低HbA1c和体重方面显著优于司美格鲁肽。此外，针对日本T2DM患者的亚组分析（如SURPASS J-mono和J-combo研究）也证实了其在该人群中的疗效和耐受性。这些试验为替尔泊肽在T2DM患者中的临床疗效提供了有力证据。最近，SURPASS-CVOT试验证明，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病的T2DM患者中，替尔泊肽在主要复合心血管结局上不劣于度拉糖肽。然而，这些研究均在严格控制的条件下进行，因此，尤其是在日本患者（东亚人群）中，临床实践中的真实世界数据仍然有限。鉴于临床实践中治疗策略的异质性和患者的合并症情况，评估替尔泊肽在常规诊疗环境中的真实世界有效性至关重要。因此，本研究旨在评估替尔泊肽在真实世界临床环境中对日本T2DM患者血糖和代谢的影响。此外，研究人员还根据基线降糖治疗进行了亚组分析。
本研究为回顾性多中心观察性研究，数据来自日本七家参与机构（昭和医科大学医院、昭和医科大学丰洲医院、昭和医科大学横滨北部医院、自由丘医疗诊所、清野内科诊所、东津医院、广村糖尿病与内分泌诊所）。纳入标准为：（1）诊断为T2DM；（2）年龄≥20岁；（3）于2023年4月18日至2025年5月31日期间新开始接受替尔泊肽治疗的门诊T2DM患者。排除标准包括：替尔泊肽起始治疗前三个月内发生过糖尿病酮症酸中毒、严重感染、显著的肾或肝功能不全以及已知恶性肿瘤。合格患者从各参与机构的电子病历中回顾性筛选。根据日本药品说明书，所有患者均从2.5 mg每周一次的剂量起始，通常在4周后滴定至5 mg，并可根据血糖控制情况进一步滴定。然而，在这项回顾性真实世界研究中，实际的剂量调整（包括升级、降级和停药）由各主治医师根据临床反应、耐受性以及与患者的共同决策来决定。最终，49名患者因在24周前停用替尔泊肽和/或无法获得24周时的最终数据而被排除在有效性分析之外，因此324名患者被纳入最终分析。主要终点为从基线到替尔泊肽治疗24周后HbA1c和体重的变化。次要终点包括血糖水平、血压、肝酶、估算肾小球滤过率（eGFR）、尿白蛋白肌酐比（UACR）和血脂谱。研究还进行了亚组分析，以比较不同基线降糖治疗和替尔泊肽剂量下的有效性。研究方案获得了昭和医科大学机构审查委员会的批准。由于研究的回顾性、非干预性设计，免除了知情同意要求。数据分析采用IBM SPSS Statistics 22.0完成。
研究最终纳入324名患者，其中64名（19.8%）为新启用替尔泊肽治疗，174名（53.7%）从注射用GLP-1RA转换而来，47名（14.5%）从口服GLP-1RA转换而来，39名（12.0%）从二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂转换而来。基线时，患者平均年龄为56.8 ± 11.4岁，59.0%为男性，中位BMI为30.4 kg/m2，中位糖尿病病程为12.0年，中位基线HbA1c为7.9%。
替尔泊肽治疗显著降低了HbA1c水平。治疗12周后中位HbA1c降至7.0%，24周后进一步降至6.8%。无论基线是接受替尔泊肽附加治疗，还是从注射用GLP-1RA、DPP-4抑制剂或口服GLP-1RA转换而来，HbA1c均显著下降，但在DPP-4抑制剂或GLP-1RA-na?ve患者中降幅更大。HbA1c变化与基线HbA1c水平显著相关（rs = -0.473，p < 0.001），但与BMI无关。所有剂量的替尔泊肽均与HbA1c降低相关，且不同剂量间无显著差异。
替尔泊肽同样显著降低了体重，中位体重从基线82.5 kg降至24周后的80.0 kg。减重效果在不同剂量下均被观察到，但从口服和注射用GLP-1RA转换而来的患者减重幅度较小。此外，替尔泊肽治疗还显著改善了收缩压和舒张压、肝酶水平以及以甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇评估的血脂谱。eGFR在治疗后轻度但显著降低。
安全性评估在所有373名启用替尔泊肽的患者中进行。49名患者因提前停药而未纳入有效性分析，主要停药原因包括胃肠道症状、转院、因其他疾病住院等。未报告严重低血糖、胰腺炎或其他严重不良事件，也未观察到具有临床意义的肝肾功能异常。总体而言，替尔泊肽在该真实世界队列中耐受性良好。
讨论部分指出，本研究结果在方向上与既往SURPASS系列随机对照试验一致，但HbA1c和体重降低的幅度较小，这可能与本研究人群基线特征（糖尿病病程更长、合并用药比例更高，尤其是>60%的患者基线使用SGLT2抑制剂或二甲双胍）、随访时间较短（24周 vs 52周）以及实际临床中使用的维持剂量相对较低（78%的患者在24周时维持在2.5-5 mg）有关。研究发现，GLP-1RA-na?ve患者的HbA1c和体重降低幅度显著大于既往接受过GLP-1RA治疗的患者，这提示长期的GLP-1受体激活可能削弱但并未消除机体对替尔泊肽的代谢反应。基线HbA1c水平较高是预测替尔泊肽降糖效果更强的重要因素，这可能归因于肠促胰素的葡萄糖依赖性降糖机制。此外，基线肝酶水平较高的患者（HbA1c应答者）对替尔泊肽的治疗反应更好，表明替尔泊肽可能对伴有肝脏代谢异常的患者具有更显著的代谢获益。替尔泊肽引起的eGFR轻度降低可能反映了肾小球高滤过状态的改善，长期治疗可能展现出肾脏保护作用。研究的局限性包括其回顾性观察性设计无法完全排除混杂因素、回归均值和选择偏倚；研究人群主要为日本中度肥胖的T2DM患者，外推至其他人群需谨慎；剂量选择和滴定由临床医生决定，非严格方案；以及部分数据（如血脂）采集时未标准化等。
结论指出，在现实世界临床实践中，替尔泊肽的启用与日本T2DM患者HbA1c水平和体重的降低相关，并伴随着血压、血脂谱和肝酶水平的有利变化。此外，基线HbA1c或肝酶水平较高的患者显示出更明显的改善。GLP-1RA-na?ve患者在HbA1c和体重降低方面表现出更显著的效果。这些结果表明，替尔泊肽可能具有超越降糖的多重代谢效应，是临床实践中日本T2DM患者一种有用的治疗选择。
