靶向非同源末端连接通路可增强p53介导的衰老效应，从而使MDM2扩增的脂肪肉瘤对多柔比星更加敏感 可供购买

《Cancer Research》：Targeting the Non-Homologous End Joining Pathway Sensitizes MDM2-Amplified Liposarcoma to Doxorubicin by Enhancing p53-Mediated Senescence Available to Purchase

　　

摘要

分化型脂肪肉瘤（DDLPS）是一种罕见的癌症，其特征是小鼠双分钟2（MDM2）和周期依赖性激酶（CDK4）的扩增。传统的化疗（多柔比星）和针对MDM2及CDK4的靶向治疗仅显示出偶发的反应，但大多数肿瘤对这类治疗具有初始耐药性。在这项研究中，我们采用了一种无偏见的方法来识别对这些DDLPS疗法敏感的治疗策略。我们在DDLPS细胞中进行了三项平行的全基因组CRISPR–Cas9敲除筛选，以确定对帕博西替利（CDK4抑制剂）、努特林-3a（MDM2抑制剂）或多柔比星的敏感性。筛选出的关键基因在体外和体内模型中得到了验证和表征，同时临床数据也被用来验证分子发现。与G1-S转换相关的基因（CDK2、CKS1B、E2F3和CCNE1）以及非同源末端连接（NHEJ；TDP2、PRKDC和XRCC4）的失活分别增强了帕博西替利和多柔比星的敏感性。对TDP2的基因扰动或使用peposertib对DNA依赖性激酶催化亚单位（DNA-PKcs）的化学抑制与低剂量多柔比星的长期给药相结合，可以诱导细胞周期停滞和衰老；随后使用Bcl-2抑制剂navitoclax进行衰老细胞清除治疗，可促使衰老细胞发生凋亡。尽管MDM2发生了扩增，但衰老过程仍由p53介导。癌症基因组图谱（TCGA）和DepMap的数据也表明DDLPS中存在p53活性。这些发现为通过靶向NHEJ通路来提高低剂量多柔比星在DDLPS中的疗效提供了依据，突显了一种利用p53介导的细胞周期停滞和衰老的潜在治疗策略。此外，这项研究还表明，尽管MDM2发生扩增，DDLPS中的基线p53活性仍然得以保留。

意义：

靶向TDP2或DNA-PKcs与低剂量多柔比星结合使用，可以诱导MDM2扩增型脂肪肉瘤中的p53介导的衰老和对衰老细胞的敏感性，值得进一步的治疗探索。