综述：自体再生细胞疗法治疗女性压力性尿失禁的临床结局：系统评价与meta分析

《Frontiers in Medicine》：Autologous regenerative cell therapy for female stress urinary incontinence: a systematic review and meta-analysis of clinical outcomes

　　

目的：系统评价自体再生细胞疗法治疗女性压力性尿失禁（stress urinary incontinence, SUI）的临床结局。方法：在PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library和CINAHL数据库中进行系统检索。采用RevMan和Stata软件进行数据分析。主要结局为治愈率和改善率。次要结局包括护垫试验、漏尿频率、问卷评分、生活质量、尿动力学参数、失访率和不良事件。基于异质性进行亚组分析和敏感性分析。采用漏斗图、begg检验和egger检验评估发表偏倚。结果：共纳入19项研究，包含591例患者。Meta分析显示，再生细胞疗法的合并治愈率为41%，合并改善率为55%（17项研究）。再生细胞疗法显著降低护垫试验结果、减少漏尿频率，并改善尿失禁特异性问卷评分和生活质量。在尿动力学参数方面， post-void residual volume（PVR）显著改善，而maximum urethral closure pressure（MUCP）和maximum flow rate（Qmax）未见显著改善。失访率和不良事件发生率均不超过8%。所有结局指标均存在显著异质性。亚组分析显示无显著差异，敏感性分析证实了结果的稳健性。漏斗图提示可能存在发表偏倚，但begg检验和egger检验均无统计学意义。结论：自体再生细胞疗法治疗女性SUI实现了41%的治愈率和55%的改善率，改善了症状和生活质量，并显示出良好的短期安全性。然而，由于随访时间短、缺乏磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）再生证据、显著异质性以及研究质量为低至中等，这些发现应谨慎解读。未来需要开展大样本、随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）并使用标准化研究方案以进一步验证这些发现。

引言

压力性尿失禁（stress urinary incontinence, SUI）被国际控尿协会定义为在体力活动或日常躯体用力动作（包括咳嗽、打喷嚏和运动）时发生的不自主漏尿。SUI是女性最常见的盆底功能障碍形式之一。流行病学研究表明，全球约8.2%的成年女性存在不同程度的尿失禁，其中SUI约占50%–70%。在欧洲人群中，尿失禁的患病率为23%–44%；在中国，成年女性SUI患病率估计为18.9%，且相当比例的患者未被诊断和未寻求医疗。此外，随着人口老龄化加速，SUI的患病率逐年上升。

SUI的发病机制是多因素的。主要机制包括盆底支持结构减弱或松弛导致的尿道过度活动，以及可独立或合并发生的内在括约肌缺陷。常见危险因素包括年龄增长、体重指数（body mass index, BMI）升高、多次阴道分娩、绝经后激素变化以及慢性腹内压增高，这些因素可导致盆底肌肉和结缔组织损伤，最终损害正常尿道括约肌功能。

当前SUI的管理策略通常分为保守治疗和手术治疗。保守治疗主要包括盆底肌训练、生物反馈、电刺激和尿道周围注射尿道填充剂，但这些方法的疗效往往有限，复发率较高。手术治疗以中段尿道吊带术为代表，可获得良好的短期疗效，但具有侵入性、并发症风险和长期复发问题。部分患者由于合并症、既往手术失败或个人偏好等原因不适合传统手术干预，因此探索创伤更小、功能保留的非手术或微创治疗方式具有重要的临床意义。

再生医学为SUI引入了有前景的治疗范式，如富血小板血浆疗法和干细胞疗法。间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）因其多系分化潜能、免疫调节特性以及通过旁分泌机制分泌多种生物活性因子的能力，在组织修复和再生中显示出广阔的应用前景。理论上，尿道周围注射MSCs可促进尿道括约肌的结构和功能重建，同时促进局部血管生成和神经再生，从而在病理生理水平恢复控尿功能。迄今，MSCs已从多种组织中分离获得，包括骨髓、脂肪组织、骨骼肌和脐带血，其在改善尿道括约肌功能和缓解SUI症状方面的初步疗效已在动物研究和人体试验中得到证实。

尽管近年来多项临床试验评价了自体干细胞注射治疗女性SUI的安全性和有效性，但现有证据受限于样本量普遍较小，且在细胞来源、制备方法、注射剂量和随访时间等方面存在显著异质性，妨碍了研究间的直接比较。既往meta分析曾尝试系统综合该领域。2023年，Mariotti等对12项临床试验进行汇总，报告了41%的完全控尿恢复率，但该分析纳入了男性和女性患者，且异质性显著。2021年，Huang等报告了女性患者肌细胞联合成纤维细胞亚组高达82%的治愈率，但纳入研究涉及混合细胞类型，且部分试验样本量极小。此外，这些meta分析主要关注治愈率和改善率，对客观尿失禁相关结局和生活质量（quality of life, QoL）的关注较少。

既往meta分析存在若干方法学局限性。首先，男性SUI最常见于前列腺术后，在病因和病理生理上与女性SUI存在实质性差异，因此合并男性和女性人群可能引入混杂偏倚。其次，既往研究未全面评估再生细胞疗法对客观尿动力学参数、问卷症状评分或QoL的影响。第三，对治疗相关不良事件和失访率的定量综合不足。此外，近年来发表了多项新的临床研究，为更新系统评价提供了机会。

基于上述考虑，本meta分析仅纳入女性SUI患者，旨在系统评价自体再生细胞疗法的临床结局，包括治愈率、改善率、护垫试验、尿动力学参数、QoL和不良事件。与既往meta分析相比，本研究的优势在于：（1）严格限定为女性患者，以最小化病因学和机制差异导致的混杂偏倚；（2）系统整合截至2026年的最新临床试验证据；（3）首次meta分析量化再生细胞疗法对尿动力学参数、尿失禁症状评估和QoL的影响。此外，本研究综合失访率和不良事件发生率，以更完整地评估安全性，旨在为该领域的未来研究和实践提供具有临床相关性的循证指导。

方法

数据来源与检索

本meta分析遵循系统评价和meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南。在PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library和CINAHL数据库中进行系统文献检索，涵盖各数据库建库至2026年3月15日发表的文章。采用以下MeSH词："Transplantation, Autologous" [Mesh]、"Stem Cells" [Mesh]、"Cells" [Mesh]和"Urinary Incontinence, Stress" [Mesh]。这些术语使用布尔运算符"AND"或"OR"进行组合。检索策略详情见补充表1（以PubMed为例）。去除重复记录后，筛选剩余文献的标题和摘要以评估其纳入资格，然后对全文进行彻底审查，根据预设纳入标准确定最终资格。本meta分析的方案已在PROSPERO注册（CRD420261345945）。

纳入标准

文章选择基于PICOS框架。① 研究对象：女性SUI患者。② 干预措施：自体细胞疗法，包括各种再生细胞和干细胞。③ 对照：安慰剂、无治疗、其他非细胞疗法或缺失（单臂研究）。④ 结局：临床结局包括治愈率、改善率、护垫试验、经验证的尿失禁特异性问卷、QoL、尿动力学评估和不良事件发生率。⑤ 研究设计：纳入随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）、前瞻性研究和单臂研究。

排除标准

排除标准如下：（1）研究对象为动物；（2）数据不可用或重复数据的文章；（3）非英文文章。

结局指标

本meta分析的主要结局为治愈率和改善率。次要结局包括：（1）护垫试验；（2）尿漏发作频率；（3）尿失禁特异性问卷；（4）QoL；（5）尿动力学参数；（6）失访率；（7）不良事件发生率。评估的尿动力学结局包括maximum flow rate（Qmax）、maximum urethral closure pressure（MUCP）和post-void residual urine volume（PVR）。不良事件包括操作相关不良反应（与组织采集相关）和细胞疗法相关不良反应。

数据提取与分析

两名作者（W.M.L和Q.Z）独立进行数据提取和偏倚风险评估。任何分歧通过与第三名作者（X.Z）协商解决。提取的数据包括发表年份、第一作者、参与者特征、干预类型和结局数据。

使用RevMan 5.3软件和Stata 17.0软件进行数据分析。采用Q统计量和I²统计量评估异质性。主要效应量为各结局指标的合并比例及其95%置信区间（confidence interval, CI）。当异质性显著时（I² > 50%）采用随机效应模型，异质性较低时（I² ≤ 50%）采用固定效应模型。统计学显著性设定为p < 0.05。生成森林图以展示合并结果。采用漏斗图以及begg检验和egger检验评估发表偏倚，p值> 0.05表示无发表偏倚证据。

进行敏感性分析以评估主要发现的稳健性。首先，进行逐一剔除法敏感性分析，依次排除每项研究后重新运行meta分析，计算每次排除后的合并治愈率及其95%CI，并使用I²统计量评估异质性。此外，进行两项预设敏感性分析：（1）排除零事件研究；（2）排除小样本研究（总样本量< 20）。这些分析旨在评估极端值和小研究效应对合并估计的潜在影响。

质量评估

纳入的单臂研究质量由两名作者（W.L和Q.Z）使用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）病例系列关键评价清单独立评估。该清单包含10个标准，包括：（1）纳入标准明确；（2）连续招募参与者；（3）完整报告基线特征；（4）客观标准化结局测量；（5）随访充分；（6）结局测量的可靠性和有效性；（7）统计分析适当；（8）报告失访情况；（9）记录不良事件；（10）研究结论可靠。每个标准评为"是"（低偏倚风险）、"否"（高偏倚风险）或"不清楚"（信息不足）。总体质量评分为所有标准得分之和。任何分歧通过讨论或咨询第三名作者（X.H.R）解决。质量评估结果以表格和图形格式呈现。

结果

检索结果与研究特征

从数据库共检索到453篇文章。去除重复并根据纳入/排除标准筛选标题、摘要和全文后，初步确定21项研究。然而，2项研究因无法提取有效数据而被排除，最终纳入19项研究，共包含591例患者。

在19项纳入研究中，仅1项为RCT，其余18项为单臂研究（无对照组）或对照组也接受细胞疗法的比较研究（如不同细胞类型或不同剂量）。各研究样本量为5–123例患者。关于干细胞来源，15项研究使用肌肉来源干细胞（muscle-derived stem cells, MDSCs），3项研究使用非肌肉来源干细胞，1项研究直接比较了两种类型。详细文献选择过程见图1，纳入研究的基本特征见表1。

Meta分析结果

主要结局

17项研究报告了治愈率和改善率。各研究采用的治愈和改善定义摘要见补充表2。Meta分析显示，在女性SUI患者中，再生细胞疗法的合并治愈率为41%（OR = 0.41，95% CI: 0.18–0.92，p = 0.03），合并改善率为55%（OR = 0.55，95% CI: 0.36–0.83，p = 0.005）。两项结局均检测到显著异质性（治愈率：I² = 87%，p < 0.00001；改善率：I² = 68%，p < 0.0001）。

次要结局

Meta分析显示，与基线相比，再生细胞疗法显著降低护垫试验结果（8项研究，MD = ?17.65，95% CI: ?29.34至?5.95，p = 0.003；I² = 83%）、减少漏尿频率（4项研究，MD = ?3.57，95% CI: ?6.07至?1.07，p = 0.005；I² = 87%）、改善尿失禁特异性问卷评分（8项研究，SMD = ?1.72，95% CI: ?2.58至?0.87，p < 0.0001；I² = 90%）以及提高QoL评分（8项研究，SMD = 1.83，95% CI: 0.88至2.78，p = 0.0002；I² = 89%）。

在尿动力学评估方面，meta分析显示再生细胞疗法显著改善PVR（3项研究，MD = ?25.42，95% CI: ?47.85至?3.00，p = 0.03；I² = 80%）。相反，Qmax（4项研究，MD = 1.29，95% CI: ?2.28至4.85，p = 0.48；I² = 81%）和MUCP（4项研究，MD = 14.96，95% CI: ?1.22至31.13，p = 0.07；I² = 83%）均未观察到显著改善。

失访率与不良事件

Meta分析显示，在女性SUI患者中，再生细胞疗法的合并失访率为4%（95% CI: 2%–8%，p < 0.0001，I² = 53%），合并操作相关不良反应率为8%（95% CI: 4%–16%，p < 0.0001；I² = 79%），合并细胞疗法相关不良反应率为7%（95% CI: 4%–14%，p < 0.0001；I² = 68%）。操作相关不良反应包括组织采集部位的疼痛、出血和感染。细胞疗法相关不良反应主要为尿路感染和排尿困难。所有不良事件均自行缓解，无需特定医疗干预。

敏感性分析与报告偏倚

对主要结局（治愈率和改善率）进行敏感性分析以评估发现的稳健性。逐一剔除法分析显示，合并治愈率为36%–42%，合并改善率为38%–43%，与主要估计一致。所有结果均保持统计学显著性（p < 0.05）。排除零事件研究未改变合并估计值，而排除小样本研究（n < 20）导致率值轻微变化且置信区间更宽。这些发现表明结果具有稳健性。然而，所有敏感性分析中的I²值仍然较高（治愈率>93%；改善率>83%），提示存在实质性异质性。详细结果见补充表3。

漏斗图显示治愈率和改善率存在发表偏倚，但egger检验（p值分别为0.337和0.845）和begg检验（p值分别为0.621和0.364）提示无发表偏倚。

亚组分析

根据细胞类型进行亚组分析，以探究治愈率和改善率异质性的潜在来源。结果显示，MDSCs亚组与非MDSCs亚组之间的治愈率无统计学显著差异（χ² = 1.30，df = 1，p = 0.25，I² = 23.0%）。同样，改善率在两个亚组之间也无显著差异（χ² = 0.01，df = 1，p = 0.92，I² = 0%）。

质量评估

采用JBI病例系列关键评价清单评估纳入研究的质量。纳入研究的总体方法学质量为中等。大多数研究明确界定了纳入标准，并使用客观结局测量（如护垫试验、尿动力学参数和经验证问卷）。然而，连续招募在几项研究中未明确报告，失访情况也未得到一致记录。

讨论

鉴于保守治疗的高依从性要求和手术相关风险及失败率，再生疗法仍具有临床价值。本研究系统评估了自体再生细胞疗法治疗女性SUI的临床疗效和安全性。总体而言，再生细胞疗法的完全控尿恢复率为41%，改善率为55%。该疗法还降低了护垫试验结果、漏尿频率和尿失禁特异性问卷评分，同时改善了QoL。在尿动力学结局中，PVR显著降低。然而，MUCP和Qmax的改善无统计学显著性。再生细胞疗法显示出较低的失访率和较低的治疗相关不良事件发生率，且大多数为轻度和自限性。

本研究观察到的41%治愈率与既往证据一致。Mariotti等汇总了12项临床试验，报告了41%的完全控尿恢复率，提示不同时期研究的完全控尿率可能相对一致。然而，其分析纳入了男性和女性患者，且未按性别分层，限制了性别特异性推断。本meta分析限定仅纳入女性SUI患者，从而减少了与男女性SUI机制差异相关的混杂。鉴于病因学和解剖学的根本差异，限定女性患者增加了临床特异性。

相比之下，Huang等报告了更有利的疗效，在肌细胞联合成纤维细胞亚组中女性患者的治愈率为82%–89%，改善率为92%–97%，高于本研究和Mariotti等报告的合并估计。患者选择标准、细胞来源和制备、注射方案和结局定义的变异性可能导致了这些差异。此外，部分研究可能使用了更宽松的"治愈"定义，且术后同时进行盆底康复可能潜在影响结局评估。

本研究发现，再生细胞疗法的治愈率和改善率低于手术但与保守治疗相当。中段尿道吊带术的客观治愈率可达80%–94%，而人工尿道括约肌的完全控尿率可达72%。关于保守治疗，盆底肌训练的治愈率为20%–50%，而电刺激和生物反馈电刺激显示更好的尿失禁评分改善。本研究中再生细胞疗法的治愈率和改善率处于保守治疗范围内，略优于单一盆底肌训练。然而，直接比较应谨慎，因为细胞疗法受试者往往代表更复杂的病例，如保守治疗失败或不适合手术者，且部分试验纳入了多次既往干预的患者。

本meta分析还通过系统量化再生细胞疗法在多个核心结局领域的影响提供了宝贵见解。客观上，护垫试验广泛用于评估SUI严重程度。再生细胞疗法显著降低了护垫试验重量和漏尿频率，表明症状负担减轻和护垫依赖性降低。这些客观改善得到了患者报告结局的支持。汇总结果进一步显示疾病特异性问卷评分和总体QoL的显著改善。QoL的显著改善表明，即使患者未能实现完全控尿，症状缓解也足以转化为有意义的日常获益。

机制上，再生细胞疗法旨在促进再生而非仅提供支持效应。然而，如对该证据的关键分析所强调，当前研究缺乏稳健的客观结局测量，尤其是MRI。在本分析中，虽然PVR降低，但MUCP和Qmax未显示有意义的改善。如果发生了真正的括约肌再生，MUCP应增加。该参数缺乏显著获益可能提示，观察到的临床获益部分反映的是"填充效应"而非稳健的括约肌再生。Souza等也报告了部分参与者的主观改善而无客观尿动力学参数的显著变化，并因疗效有限而提前终止试验。因此，PVR降低的临床意义应作为假设生成性解读，有待进一步确认。未来研究可纳入更敏感的尿动力学评估，如腹部漏尿点压力，以及影像学手段来评估括约肌的结构变化。

临床结局还可能受MSCs生物学活性的影响。干细胞的作用被认为主要通过免疫调节和营养活性发生，这些过程通常由急性损伤信号（如创伤、缺血或炎症）触发，刺激趋化因子和细胞因子释放。SUI患者注射的尿道周围环境常表现为慢性瘢痕和相对静止，这可能降低MSCs的活化和植入。此外，注射过程中的针刺组织损伤可能不足以诱导 robust 的细胞反应。

本meta分析中安全性的发现进行了定量总结，包括失访和不良事件发生率。失访率为4%，提示临床试验中的良好保留。操作相关不良事件发生率为8%，细胞疗法相关不良事件报告为7%（主要为尿路感染和排尿困难）。报告的所有不良事件均为轻度和自限性，且在最长随访期间未报告肿瘤形成。然而，安全性结论应限于短期结局，因为大多数纳入研究报告的随访时间≤24个月，部分仅为6–12个月。MSCs的长期体内持续性、恶性转化潜在风险和异位分化可能性需要通过更长期随访研究进一步阐明。此外，各试验间细胞产品制备和质量控制程序的差异可能限制安全性结论的可推广性。

主要和次要结局中均观察到中等到显著异质性。敏感性分析提示合并效应估计总体稳健。然而，异质性未实质性降低，表明其不太可能由任何单一研究驱动。按细胞类型（MDSCs vs. 非MDSCs）的亚组分析显示，治愈率和改善率均无统计学显著差异，提示细胞来源可能不是异质性的主要决定因素。潜在异质性来源可能包括研究间结局定义的差异（如"治愈"和"改善"的可变标准）、细胞制备和治疗方案的差异（如细胞剂量、注射技术）以及基线患者特征的差异（如年龄、疾病严重程度、既往治疗）。关于发表偏倚，漏斗图不对称提示潜在偏倚，但begg检验和egger检验均无统计学显著性，未能提供发表偏倚的确切证据。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，纳入研究的总体方法学质量为中等，这实质性限制了结论强度。大多数纳入研究为单臂或非随机设计，仅识别出1项RCT。这一点应更清晰地强调，因为缺乏对照组和随机化增加了偏倚风险并降低了证据级别。其次，研究间存在临床和统计学异质性。尽管进行了亚组和敏感性分析，部分异质性来源未能完全解释。第三，大多数研究样本量相对较小，这可能增加小研究效应的风险并降低合并估计的精确性。第四，也应承认纳入研究对"治愈"和"改善"的定义存在差异。这种不一致可能影响合并估计的有效性，应予明确。第五，大多数研究的随访时间相对较短，从而无法对再生细胞疗法的长期安全性和持久性得出可靠结论。因此，安全性发现应仅反映短期结局。

为应对这些局限性，未来研究应优先考虑若干关键改进。 urgently 需要大样本、多中心、设计良好的RCTs，采用盲法评估和标准化结局定义。应建立标准化的细胞处理方案，全面报告细胞来源、剂量和注射程序，以减少研究间异质性。应采用更客观和多维度的疗效评估，整合尿动力学参数、标准化护垫试验和患者报告结局。最后，需要更长期随访以评估再生细胞疗法的持久性和长期安全性。