综述：实体肿瘤血管系统的力学生物学：对肿瘤进展的影响

《Cancer and Metastasis Reviews》：Mechanobiology of solid tumor vasculature: implications for tumor progression

　　

在正常生理条件下，脉管系统形成选择性屏障，调控分子与细胞转运，该屏障主要由血管内皮钙黏蛋白（VE-cadherin）介导的内皮细胞连接维持。然而，在实体瘤的肿瘤微环境（TME）中，生化信号与力学信号共同导致脉管结构紊乱。本综述汇总了近期研究进展，系统阐述了TME中多种力学载荷——包括细胞外基质（ECM）硬化、流体剪切应力、压缩力及组织间隙液压——如何调控内皮细胞的力学表型，具体表现为血管完整性改变与血管生成异常。研究进一步强调，上述力学刺激可激活核心机械转导通路：通过黏着斑激酶（FAK）/Src与Yes相关蛋白（YAP）/转录共激活因子含PDZ结合基序（TAZ）信号轴下游调控RhoA活化，诱导肌动蛋白细胞骨架重构，最终通过增加血管通透性与新生血管形成重塑肿瘤脉管系统。综上，本文总结了机械转导在血管屏障破坏与肿瘤血管生成中的关键作用，为靶向肿瘤脉管系统的治疗策略提供了新的研究方向。

引言

实体瘤中异常生长的肿瘤血管是癌症进展的标志性特征之一。肿瘤发育早期，为满足氧与营养需求，血管数量快速增加，但这些血管无法成熟并形成正常组织结构，最终导致功能障碍。肿瘤血管常呈现形态不规则、分支过度与高通透性，即所谓“渗漏性脉管”，进而引发血流异质化与组织灌注不足。灌注受限阻碍天然免疫细胞与外源性药物向肿瘤核心递送，同时渗漏性脉管是大肿瘤缺氧的主要诱因，并促进恶性细胞向远端器官播散。从细胞机制层面，脉管系统受现有血管内皮细胞-细胞连接与新血管形成（血管生成）信号共同调控。内皮细胞（ECs）通过紧密连接与黏附连接维持血管结构与通透性：紧密连接中闭合蛋白（claudins）、闭锁蛋白（occludins）与连接黏附分子通过支架蛋白闭锁小带蛋白（ZO）锚定至肌动蛋白细胞骨架；黏附连接中钙黏蛋白与p120-连环蛋白、β-连环蛋白结合，后者再与α-连环蛋白连接并锚定至细胞骨架肌动蛋白。血管生成则主要受肿瘤微环境中肿瘤细胞与间质成分分泌的血管内皮生长因子（VEGF）严格调控，VEGF梯度作为趋化信号引导尖端细胞向高VEGF区域定向迁移，促进血液、氧与营养向肿瘤输送。既往研究已充分阐明肿瘤分泌因子对脉管的作用，但TME还通过独特的力学应激驱动异常肿瘤脉管形成。内皮细胞作为机械感受器，可通过特异性机械转导通路将力学载荷转化为生化信号，核心调控分子包括转录共激活因子YAP/TAZ、Src/FAK信号轴与机械敏感性离子通道（瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）、Piezo1）。这些机械感受通路激活后，会失调内皮连接，导致血管不稳定、分支过度的血管生成与血管迂曲增加，最终促进局部肿瘤侵袭与全身转移扩散。本综述旨在整合TME内力学载荷协调内皮机械转导的最新认知，阐明力学生物学过程在塑造内皮行为、重塑肿瘤脉管与驱动癌症进展中的核心作用。

内皮细胞机械感受机制

血管完整性由内皮细胞间旁分泌信号精细维持，典型途径为VE-cadherin酪氨酸磷酸化调控。VE-cadherin与β-连环蛋白、p120-连环蛋白在细胞-细胞连接处形成复合物：VE-cadherin/p120-连环蛋白复合物通过抑制内吞与降解维持VE-cadherin在质膜的稳定性；β-连环蛋白则与α-连环蛋白结合，在机械张力作用下α-连环蛋白发生构象改变，暴露纽蛋白（vinculin）结合位点，将VE-cadherin/β-连环蛋白/α-连环蛋白复合物连接至肌动蛋白丝，同时α-连环蛋白与α-辅肌动蛋白共同在细胞外周组织皮层肌动蛋白，稳定细胞结构。近期研究进一步发现，该复合物可不依赖vinculin稳定内皮连接，其他内皮黏着斑成员（如VASP、zyxin、TES）也可通过不同于α-连环蛋白/vinculin的张力依赖方式稳定黏附连接。这些细胞骨架复合物通常抑制Ras同源家族成员A（RhoA）活化，限制皮层肌动蛋白向径向应力纤维的机械响应性转化，从而维持连接稳定。VE-cadherin磷酸化则可关闭内皮细胞细胞-细胞连接的机械转导调控。稳定连接状态下，血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）通过去磷酸化VE-cadherin维持黏附连接完整性；剪切应力或过度张力可破坏VE-PTP与VE-cadherin的结合，导致VE-cadherin磷酸化与细胞-细胞连接稳定性下降。VE-PTP还可通过独立结合鸟苷酸交换因子H1（GEF-H1）抑制RhoA信号，降低连接处张力并稳定VE-cadherin连接。除VE-PTP外，血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1，即CD31）、VE-cadherin与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）在内皮细胞形成连接处机械感受复合物，通过Src介导的VEGFR2活化、下游磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号与细胞骨架重构，响应剪切应力调控细胞-细胞连接。内皮细胞还可通过整合素、G蛋白偶联受体（GPCRs）与机械敏感性离子通道（如Piezo1）感知力学信号，经黏着斑传递信号并在力学刺激下激活Src与FAK激酶。上述激酶随后磷酸化VE-cadherin并重构肌动蛋白，形成RhoA与VE-cadherin之间的机械感受环路，最终导致径向应力纤维形成与血管通透性升高。值得注意的是，Src激酶可在三个位点磷酸化VE-cadherin：酪氨酸658、685与731。短时（小于30分钟）Src激活会磷酸化VE-cadherin酪氨酸731，通过形成网状连接增强血管屏障完整性；而持续高水平c-Src则磷酸化酪氨酸685或658，通过形成广泛黏着斑、磷酸化桩蛋白（paxillin）与FAK，诱导基质金属蛋白酶（MMPs）介导的基质降解，导致内皮屏障部分解体与血管功能障碍。除ECM硬度与剪切应力外，周期性机械牵张可通过激活Piezo1离子通道增加钙内流，激活RhoA/Rac1并增强肌动球蛋白收缩性，改变黏附连接；但长时间牵张时，内皮细胞会通过下调Piezo1表达与磷酸化细丝蛋白恢复连接完整性。这些机制共同使内皮细胞能够感知并响应细胞内、细胞间张力与细胞外微环境的力学刺激，在动态条件下维持血管稳态，但在癌症进展中，异常升高的力学刺激会导致血管失调。

细胞外基质（ECM）硬化

ECM作为分子储库与结构框架，显著影响血管形成与TME内内皮细胞特性。内皮细胞主要通过基底侧整合素跨膜受体感知并响应ECM的生物力学线索（如基质刚度与空间排布），从而改变血管完整性并调控血管出芽。

ECM硬化降低内皮细胞-细胞黏附并增加血管通透性

多数实体瘤存在ECM硬度升高现象，主要源于基质蛋白积累与交联增加。研究显示，基质硬度升高可增强内皮细胞MMP活性，导致连接失稳与屏障功能障碍，模拟肿瘤血管表型。在二维基底上，高基底刚度通过Rho-ROCK通路诱导内皮细胞收缩性增加，削弱细胞-细胞连接并促进白细胞跨内皮迁移。在更硬的基质（100 kPa vs 1 kPa）中，内皮细胞通过下调关键细胞连接蛋白（TJP1、TJP2、JAM3、JCAD）限制旁分泌信号。同时，硬基质中RhoA及其相关蛋白激酶（ROCK）水平升高，通过增强内皮细胞收缩性破坏血管完整性，增加血管通透性。硬基质中的内皮细胞还表现出YAP/TAZ与FAK/Src信号通路激活，导致细胞骨架应力增加与连接不稳定性升高；致密胶原中的内皮细胞相比柔软胶原表现出更强的细胞收缩性与磷酸化肌球蛋白轻链（p-MLC）水平升高，p-MLC升高破坏VE-cadherin与β-连环蛋白连接，进而驱动细胞收缩性并损害血管完整性，该过程可被FAK抑制剂（PF-573228）或blebbistatin逆转。体内抑制基质交联（通过β-氨基丙腈（BAPN）抑制赖氨酰氧化酶以降低肿瘤硬度）可减少p-Src、p-FAK与磷酸化VE-cadherin水平，功能性减少肿瘤内新生血管分支并增强屏障完整性。除整合素介导的血管完整性破坏外，基质硬度升高还可激活拉伸激活钙离子通道（如TRPV4与Piezo1），显著修饰内皮黏附连接。基质硬度升高与TRPV4表达降低相关，肿瘤相关内皮细胞中TRPV4水平通常低于正常内皮细胞；TRPV4缺失与RhoA活性升高、血管完整性降低及黏附连接处VE-cadherin表达减少相关。TRPV4敲除小鼠相比对照组肿瘤血管生成与转移均增加，归因于内皮屏障功能障碍导致的血管通透性显著升高；反之，体内过表达TRPV4可稳定VE-cadherin连接，增强血管完整性。目前关于Src激酶与TRPV4在TME内皮细胞中是否依赖调控尚未达成共识，其相互作用可能具有细胞类型与刺激依赖性。此外，基质力学改变可由特定ECM蛋白沉积变化驱动：例如肝细胞癌（HCC）细胞分泌的蛋白聚糖agrin可通过整合素β1-Lrp4-FAK通路介导细胞-细胞机械信号传导，促进内皮细胞募集至肿瘤，agrin积累介导的肿瘤硬度可稳定VEGFR2水平并激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）信号，重塑肿瘤脉管。结直肠癌肝转移灶相比原发灶血管更丰富，与透明质酸与I型胶原沉积增加相关；而衰老组织中透明质酸蛋白聚糖连接蛋白1（HAPLN1）缺失与小鼠黑色素瘤转移风险升高相关，HAPLN1耗竭的衰老基质中可观察到血管完整性丧失（VE-cadherin表达降低），其机制为ECM硬度升高上调内皮细胞机械敏感性细胞间黏附分子1（ICAM1）表达，通过磷酸化介导VE-cadherin内化，破坏血管完整性。

ECM力学特性决定血管出芽与内皮细胞代谢需求

血管生成的核心调控因子包括VEGF及其受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）与Notch信号通路。出芽过程中，VEGF受体水平区分尖端细胞（高表达VEGFR2与VEGFR3）与柄细胞（高表达VEGFR1），辅助新生出芽形成。尖端细胞通过肌动球蛋白（肌球蛋白II）与肌动蛋白丝产生收缩力，在ECM中导航；肌球蛋白II介导的收缩性负责多细胞血管出芽或单细胞迁移，具体模式取决于基质硬度及其可塑性、降解特性。抑制肌球蛋白II A亚型可通过抑制RhoA信号减少动物模型与水凝胶模型中的血管出芽。有趣的是，内皮细胞沉积IV型胶原介导的血管基底膜硬度升高，可通过将F-BAR蛋白定位于引导细胞突起端，促进肌动蛋白聚合并诱导方向性，辅助血管出芽与管腔形成。同时，尖端细胞可通过上调膜上delta样配体4（Dll4）抑制柄细胞的尖端细胞表型，Dll4激活柄细胞Notch信号，进而升高柄细胞VEGFR1水平。近期证据表明，VEGFR2与Notch信号均具有机械敏感性，可使血管出芽响应力学刺激发生适应：生物力学应变升高通过上调VEGFR2增强出芽；70 kPa聚二甲基硅氧烷（PDMS）基底上的内皮细胞相比0.5 kPa基底Notch活性下调，促进Notch胞内域及其下游靶基因定位。由于尖端细胞高表达VEGFR2、低表达Notch，该表型对内皮细胞力学线索高度敏感，与血管生成功能增强密切相关。YAP/TAZ是维持血管稳态的关键机械分子开关，可在响应力学载荷时在内皮细胞胞质（失活）与胞核（激活）之间穿梭。在出芽血管生成中，力介导的YAP/TAZ激活可根据具体情境形成正反馈或负反馈环路：初始阶段基质硬度升高与YAP激活相关，整合素结合驱动黏着斑组装，激活黏着斑蛋白（如桩蛋白与FAK），上调细胞收缩性，并通过Rac1、RhoA与ROCK等GTP酶诱导细胞骨架改变。相反，YAP核活性有时可诱导肝癌缺失蛋白1（DLC1）表达，DLC1是定位于黏着斑的肿瘤抑制因子，通过其GTP酶活性（RhoGAP）直接灭活RhoA，降低细胞骨架张力。DLC1诱导更可能发生在TEAD介导的转录是YAP/TAZ主导结合伙伴，或YAP活性持续且强烈时，可作为先前正反馈主导系统的制动机制。在血管生成背景下，过度收缩的内皮细胞（如持续YAP正反馈环路中）会损害血管出芽与迁移；内皮细胞中DLC1激活可通过减少桩蛋白形成的黏着斑数量增强迁移细胞方向性，而抑制DLC1会导致血管出芽受损与内皮细胞极化降低，即使YAP敲除细胞中表达DLC1仍可诱导血管出芽。除黏着斑蛋白外，YAP/TAZ活性还受生化信号调节：例如Gα12与Gα13偶联的GPCR被溶血磷脂酸激活后，可刺激Rho-ROCK信号通路，驱动肌动蛋白聚合与YAP核转位；激活的YAP可抑制Dll4，进而抑制内皮细胞Notch活性，促进尖端细胞表型与血管生成。综上，ECM硬度与组成通过多条通路调控内皮细胞收缩性与血管出芽，根据力的大小、持续时间及YAP/TAZ优势结合伙伴形成正反馈与负反馈环路。除YAP/TAZ外，特异性蛋白1（Sp1）转录因子也被证明参与ECM力学驱动的血管出芽，尤其在HCC相关内皮细胞中：在I型胶原包被的聚丙烯酰胺凝胶上，内皮细胞通过α_Vβ₅整合素感知硬度升高（16 kPa vs 6 kPa）的力学线索，触发Akt磷酸化激活，活性Akt增强Sp1核转位，进而升高VEGF受体（1、2、3）水平，尤其是VEGFR2，促进HCC新生血管形成，且硬度更高的HCC患者原发肿瘤样本中血管VEGFR2表达更高。内皮细胞迁移是血管生成的核心驱动力，需要大量能量用于细胞骨架重构与尖端细胞形成。能量生物传感器检测显示，二维体系中基底硬度升高可增强内皮细胞产生的牵引力，伴随黏着斑增加与高代谢消耗，20 kPa凝胶的能量效率（牵引力/能量输出）高于0.5 kPa；三维体系中，周围ECM密度直接影响内皮细胞代谢需求，更致密的胶原环境中集体迁移的能量负担显著增加，抑制ROCK介导的肌动蛋白重构可显著降低致密胶原中的能量消耗。此外，基质硬度升高还可通过降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）基因表达，减少内皮细胞全局DNA甲基化水平，提示肿瘤相关基质硬度升高可能导致内皮细胞低甲基化与功能失调。上述发现表明，基质硬度与密度等力学线索可直接调控物理行为、重编程内皮代谢并诱导表观遗传改变，共同支持TME中的血管生成与血管重塑。

流体剪切应力

体外研究中，对内皮单层施加剪切应力可诱导单层成熟与重构，剪切力还会脱落黏附较弱、核较高的内皮细胞，剩余细胞进一步铺展变平，即“内皮平滑”过程；内皮细胞核体积与表面积在此过程中保持相对恒定（核滴模型），从高皱褶核转变为平滑扁平核，该过程由核纤层蛋白A/C调控。虽然体内内皮细胞通常持续暴露于剪切应力，但剪切应力诱导的机械载荷变化仍会引发类似的机械敏感改变。

血管剪切应力

血管持续承受心脏泵血产生的流体剪切应力，正常生理条件下内皮细胞暴露于层流剪切应力（1–70 dyne/cm²，因血管类型而异），支持血管稳定性与稳态。肿瘤血管则高度不规则，形态多变、频繁分支并形成盲端，导致流速分布不均，产生振荡或间歇性剪切应力，可使部分脉管塌陷、血流减少，剪切应力常低于1 dyne/cm²。振荡剪切应力已知会加重内皮细胞功能障碍，在动脉粥样硬化中已被深入研究：可增加内皮通透性，上调VCAM-1、ICAM-1与E-选择素表达，并诱导内皮-间质转化，即内皮细胞逐渐失去内皮特征并获得间质细胞表型。内皮-间质转化于2007年被首次鉴定为TME中癌症相关成纤维细胞的来源，与肿瘤分泌因子及力学改变（尤其是低剪切与振荡剪切应力）均相关。但肿瘤血管高度异质，也存在高剪切应力区域；持续高剪切应力通常通过Src激活诱导VE-cadherin酪氨酸658磷酸化，削弱黏附连接并增加血管通透性，尤其在缓激肽或组胺等循环炎症介质共存时更为显著，肿瘤血管中剪切力升高且炎症信号常上调，相同机制也可能导致内皮连接失稳。血管剪切应力作用于内皮细胞腔面（顶端），其核心感受介质为内皮糖萼——覆盖在内皮表面的由蛋白聚糖、糖蛋白与糖胺聚糖组成的脆弱凝胶层，是流动血液与下层内皮细胞的初始接触界面。糖萼将剪切力传递至下层内皮表面，是形成前文所述的PECAM-1/VE-cadherin/VEGFR2复合物的关键调控者，该复合物通过Src与RhoA调节内皮连接稳定性。除Src激活外，剪切应力还通过激活Piezo1增加连接宽度，Piezo1通过磷脂酶A2作为TRPV4离子通道的上游激活因子，导致钙内流增加与细胞骨架重组，最终使黏附连接处VE-cadherin丢失；抑制Piezo1可减少连接宽度并挽救血管完整性。当糖萼因异常血流受损或变薄时，会失去缓冲剪切力的能力，使机械载荷直接传递至内皮表面，导致应力纤维形成增加、内皮收缩性增强与连接稳定性减弱。此外，力学计算模型与实验证实，流体剪切力升高细胞内张力并促进细胞骨架收缩性，牵拉细胞-细胞连接使其更易分离，内皮间隙优先在三细胞连接处（三个内皮细胞交汇的顶点）形成，此处汇聚力集中且黏附复合物更易破裂，循环肿瘤细胞也优先在这些顶点跨内皮迁移，表明肿瘤细胞可利用预先存在的内皮间隙动力学完成跨内皮迁移。剪切应力诱导的血管通透性使迁移的肿瘤细胞进入血流，暴露于血流产生的流体剪切应力。大多数循环肿瘤细胞（CTCs）在剪切应力下发生凋亡，但部分细胞群通过激活机械敏感信号通路获得生存优势与转移潜能：剪切应力激活JNK信号，诱导内皮-间质转化并保护癌来源CTCs免受p53介导的凋亡；剪切应力还可增强趋化因子受体CXCR4信号，激活下游PI3K/Akt通路，提高转移起始能力并支持CTCs在血流播散过程中的存活；此外，剪切应力诱导的信号还可增强CTCs与内皮细胞的黏附相互作用，并增加促炎与促生存因子分泌，为继发性部位定植做准备。

组织间隙液流

组织间隙液流是由静水压与渗透压梯度驱动的、水、营养与废物在ECM中的缓慢移动，肿瘤组织间隙液流通常高于正常组织，速率约为0.1–2 μm/s，对应剪切应力低于0.1 dyne/cm²，因此其生物学效应更多由方向性改变而非剪切应力本身介导。正常组织中，组织间隙液从毛细血管流向淋巴管；而在大体积实体瘤的TME中，由于前文所述的血管渗漏与肿瘤核心压力升高，会形成从肿瘤核心向边缘的持续外向流。这种方向性流通过形成对流趋化因子梯度，驱动肿瘤细胞远离肿瘤边缘迁移，并限制常驻免疫细胞向肿瘤内迁移。组织间隙液流还可驱动液体跨内皮单层流动，即跨壁流，由压力梯度与血管 hydraulic 传导率调控，在肿瘤中因通透性升高与血管结构异常显著增强。直观上，跨壁流增加与通透性升高协同，形成VE-cadherin破坏与连接重构的正反馈环路，且该过程核心涉及基底机械转导。内皮细胞还存在基底侧糖萼，主要由蛋白聚糖（如多配体聚糖）与糖胺聚糖链（如硫酸乙酰肝素）组成，可感知流体拖曳力并将力传递至内皮细胞骨架；这些间隙液诱导的拖曳力对黏着斑复合物处的整合素-ECM键产生应变，激活FAK与Src家族激酶，通过Rho-ROCK介导的细胞骨架收缩性与应力纤维形成向下传递信号，最终增加连接张力，促进VE-cadherin磷酸化、内化与黏附连接失稳。此外，TME中高间隙液流区域会形成基底-顶端趋化因子梯度，通过对流运输基质结合的VEGF与CXCL12等生长因子，改变内皮细胞基底侧配体呈递，最高跨壁流区域指示血管生成位置，且流体流方向控制出芽方向，共同将内皮细胞从静止、屏障稳定状态转向更具通透性与力学激活的表型。

固体应力、基质压缩力与流体压力介导的压缩

固体应力是肿瘤细胞快速增殖、ECM沉积增加与肿瘤固有质量对肿瘤及间质细胞施加的机械力，约10 kPa的生长诱导固体应力足以塌陷肿瘤内血管，导致灌注减少与缺氧，进而促进血管生成。实体瘤中组织间隙液压（IFP）也常升高，范围为5–40 mmHg，源于异常液体平衡与淋巴引流功能障碍，影响血管架构与血管生成信号。与正常组织不同，肿瘤升高的IFP对血流产生高几何阻力，增加微血管压力并传递至间隙空间，再叠加淋巴引流受损与致密ECM的作用进一步升高IFP。黑色素瘤异种移植模型中，高IFP与低血管密度、高血管迂曲相关，或与丰富但狭窄的毛细血管相关，两种模式均增加血流阻力、延迟灌注并产生高IFP。压缩应力可重塑内皮单层与脉管系统：体外施加11%压缩应变的周期性加载模拟血管收缩，5天内可导致内皮细胞重新定向为垂直于加载方向，受压内皮细胞质伸长（纵横比增大）且应力纤维多于未受压内皮细胞；内皮细胞-成纤维细胞共培养中，周期性压缩导致血管网络更致密、排列更整齐，血管更长且分支更多。邻近肿瘤球对内皮细胞的压缩也可增加其纵横比，但不改变内皮细胞核大小。近期研究强调了TME中机械载荷的时间与空间分布的重要性：出芽初期施加的早期压缩显著抑制血管生成生长，减少内皮增殖并下调出芽与ECM重构关键基因；而出芽后施加的延迟压缩，尤其是中等（5–10%）周期应变或局域应变梯度（如压痕），可显著增强血管生成，增加血管分支、内皮与周细胞增殖，并通过YAP/TAZ激活改变ECM侵袭与尖端细胞选择，抑制YAP可降低延迟压缩下的Ctgf与Cyr61表达，提示YAP介导压缩应力诱导的血管生成。因此，肿瘤内应力可能作为时间调控开关：早期均匀过度压缩抑制血管生成，后期中等或空间异质性力学刺激则加速血管生长、复杂度与侵袭能力。针对压缩力影响肿瘤脉管的治疗干预聚焦于再灌注，聚焦超声与声穿孔等疗法可通过降低肿瘤IFP使塌陷毛细血管再扩张，恢复血管完整性并稳定内皮连接，部分通过机械敏感性Piezo通道激活、钙蛋白酶介导的Src激酶失活实现。血管再扩张虽可能为肿瘤改善氧与营养供应，但其临床核心价值在于重开血管通路，增强化疗药物、纳米药物与免疫效应细胞向肿瘤内的渗透，符合Jain等人提出的“血管正常化”假说——恢复灌注可增强药物递送与免疫监视，同时减少缺氧驱动的血管生成与转移。升高的IFP已成为预后生物标志物，与患者不良结局、转移增加及药物递送减少相关，阐明升高的IFP、缺氧驱动的血管生成、血管重塑与转移之间的关联，对靶向间隙高压以改善疗效与患者结局至关重要。综上，这些机械力与生物分子调控因子通过调控FAK-Src、Rho-ROCK与YAP/TAZ信号通路影响内皮机械转导，导致肿瘤异常脉管常见的血管屏障失稳与血管出芽增强特征，共同推动肿瘤进展、侵袭与转移。

力介导的淋巴脉管系统机械转导

除血液脉管外，淋巴脉管系统在癌症进展中也发挥关键作用，尤其在肿瘤播散与免疫调控方面。淋巴管内皮细胞（LECs）嵌入相对柔软的ECM，暴露于约0.1–4 dyne/cm²的低振荡剪切应力，与血液内皮细胞所处的更硬环境与1–70 dyne/cm²的高剪切应力存在根本差异，这些力学线索差异驱动不同的机械转导程序，调控内皮行为。淋巴脉管中，机械敏感转录因子PROX1、FOXC2与GATA2是淋巴身份、通透性与淋巴管生成的核心调控因子，协调连接重构、瓣膜形成与管腔成熟，保障功能性淋巴脉管发育。如前所述，基质硬度升高可诱导内皮细胞YAP/TAZ核转位激活；即使在LECs中，更硬的ECM（900 Pa）也可诱导YAP/TAZ激活，通过结合PROX1启动子抑制其转录活性，进而下调PROX1下游靶点（如VEGFR3与MMP14），限制淋巴管生成信号与淋巴脉管形成；反之，软基质（30 Pa）条件下PROX1表达得以保留，允许VEGFR3表达与对VEGF-C信号的响应。VEGF-C-VEGFR3轴激活可促进LECs迁移、出芽与淋巴管生成，支持淋巴管网成熟与脉管发育。此外，1.55 kPa基质上的LECs相比48.50 kPa基质表现出更强的整合素/FAK信号依赖的淋巴管生成，pFAK表达升高；抑制FAK可破坏淋巴血管出芽并显著降低Lyve-1、Prox-1与PDPN等关键淋巴标记物表达。胚胎发育过程中，淋巴脉管主要起源于从主静脉迁移的静脉LE祖细胞，迁移过程中细胞接触的基质比主静脉周围基质软约13倍（270 Pa vs 3.6 kPa），这种更软的机械环境诱导LECs中转录因子GATA2上调，通过增加LECs对关键淋巴管生成因子VEGF-C的敏感性、上调VEGFR3表达，促进淋巴出芽与脉管形成；GATA2还可通过强化LECs之间的黏附与紧密连接，增强淋巴脉管的完整性。振荡剪切应力可