《Molecular Biomedicine》：Exercise mimetics: molecular mechanisms, biological and therapeutic effects
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大量证据证实运动在预防和治疗多种疾病中具有明确获益。然而，由于虚弱、残疾或疾病负担，许多患者无法完成足够的体能训练。这一挑战极大推动了运动模拟物（exercise mimetics）的研究兴趣，这类药理或生物干预旨在激活运动响应通路，重现体力活动诱导的关键适应
大量证据证实运动在预防和治疗多种疾病中具有明确获益。然而，由于虚弱、残疾或疾病负担，许多患者无法完成足够的体能训练。这一挑战极大推动了运动模拟物（exercise mimetics）的研究兴趣，这类药理或生物干预旨在激活运动响应通路，重现体力活动诱导的关键适应性反应。本综述系统阐述了运动模拟物的概念基础、分类、历史演变及生物学依据，并围绕其核心机制进行组织，包括神经营养信号、氧化还原调节、免疫调节、机械转导、血管耦合、线粒体代谢、表观遗传重塑及器官间串扰。研究人员进一步探讨了这些通路如何塑造正常生理与发育，重点关注代谢稳态、神经发育、认知、衰老、血管生成及炎症。在此基础上，研究人员评估了其在人类重大疾病中的新兴应用，涵盖癌症、创伤性损伤、心血管疾病、神经退行性疾病及炎症或免疫介导疾病，特别关注神经再生与系统水平修复。最后，研究人员评述了生物标志物指导诊断、个体化治疗、循环介质、药物递送、联合治疗及临床试验方面的临床与转化进展。尽管运动模拟物提供了一种可扩展且基于机制的策略，但目前绝大多数证据仍处于临床前阶段，其在临床转化前仍需克服药代动力学、安全性、靶点占据及患者异质性等重大挑战。
运动模拟物的概念基础与范畴
定义与分类
运动模拟物是一类能够靶向特定分子信号通路，在不依赖直接体力消耗的前提下重现或增强运动健康效益的生物活性物质。与运动本身激活的多器官复杂协同网络不同，多数运动模拟物旨在调控特定的运动响应通路或信号介质，以复制运动的关键健康促进效应。值得注意的是，广谱运动模拟物如甜菜碱（betaine）——一种肾脏源性代谢物，可能重现运动的抗衰老效应。运动模拟物可按多种标准分类：其一，依据其靶向的核心信号通路，如AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活剂、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂等；其二，依据其内在生物学属性，包括作为运动适应与器官间通讯内源性介质的肌动蛋白、代谢物及生长因子；其三，依据其作用机制的广度，单靶点制剂旨在调控明确的分子节点，而系统水平或多靶点策略则旨在通过协调调控多条通路、多个组织或信号网络，重现更广泛的运动样生理状态。这些分类体系凸显了运动模拟物的生物学多样性，并为评估其机制与治疗潜力提供了概念框架。本综述依据运动模拟物发挥的生物学效应进行分类，并按照从直接神经营养程序到调控、环境及系统层面的逻辑顺序展开讨论。
历史背景与新近相关性
运动模拟物的发展里程碑始于Narkar等人于2008年的开创性研究，该研究证实AMPK与PPARδ的药理激活可在久坐动物中诱导训练样适应性变化，奠定了该领域的基石并将运动模拟物概念引入主流生物医学话语。后续研究不断拓展领域边界，既揭示了分子靶点的广度，也丰富了候选化合物库。例如，2011年的研究显示，PPARδ激动剂GW501516与AMPK激活剂AICAR可改善久坐小鼠的海马神经发生与空间记忆，首次证明运动模拟物可直接促进神经再生。至2013年，研究明确了PGC-1α/FNDC5/脑源性神经营养因子（BDNF）轴是连接骨骼肌代谢与中枢神经可塑性的关键桥梁，进一步强调了运动及其模拟物作为脑健康系统调节因子的作用，并为神经退行性疾病开辟了新治疗途径。2016年的系统性综述已全面梳理了主要靶点及代表性分子，标志着该领域从概念阶段转向结构化开发与治疗探索。机制上，运动模拟物并非单一通路的简单开关，而是互连信号网络的调节剂，其治疗靶点涵盖神经修复的关键过程，包括成体神经发生、突触重塑、髓鞘修复及轴突再生。生物医学技术的近期进展进一步加速了运动模拟物的发现与应用。整合组学方法描绘了静息状态下的有氧适应分子特征，鉴定出如Gpld1、簇集素（clusterin）、CXCL4、Piezo1及甜菜碱等候选生物标志物与治疗靶点。基因编辑平台、生物工程合成及材料科学赋能的递送技术正在重塑小分子运动模拟物从发现到给药的全流程。
运动模拟物的分子机制
核心信号通路与功能输出
神经营养信号与突触可塑性：BDNF是运动诱导神经再生的典型效应分子，通过激活TrkB受体启动MAPK/ERK、PI3K-AKT及PLCγ级联反应，增强树突分支、长时程增强（LTP）及学习记忆。PI3K-AKT信号还参与激活转录因子CREB，后者进一步上调BDNF转录，形成正反馈环路，促进轴突生长与突触重塑。运动可稳定提升中枢神经系统与外周BDNF水平，而其缺乏则与淀粉样蛋白沉积、tau病理及认知障碍相关。药理层面，7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）作为选择性TrkB激动剂，可增强BDNF样信号并促进轴突再生；其口服前药R13经肝脏转化为7,8-DHF，显著提升生物利用度与受体占据，在小鼠坐骨神经切断模型中促进轴突再生与功能恢复。LM22A-4作为模拟BDNF环II结构域的小分子配体，在缺血性卒中后促进神经发生。此外，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）经运动上调后穿过血脑屏障，通过IGF-1R/Akt/mTOR信号刺激轴突再生与少突胶质细胞前体细胞分化。血管内皮生长因子（VEGF）除促血管生成外，也直接支持海马神经发生与突触可塑性，重组IGF-1与VEGF类似物及基因治疗载体均具有重现上述效应的潜力。
氧化还原信号：运动激活核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（Nrf2/ARE）通路，增强超氧化物歧化酶与谷胱甘肽过氧化物酶活性，清除活性氧（ROS）并保护神经元。富马酸二甲酯（DMF）作为已获批用于多发性硬化的Nrf2激活剂，可诱导细胞保护酶（HO-1、NQO1），降低氧化负荷与神经炎症，并通过Nrf2依赖机制改善线粒体完整性并调节小胶质细胞活化，在帕金森病、阿尔茨海默病等多种神经疾病模型中缓解认知与运动功能障碍，成为氧化还原领域运动模拟物的代表。
免疫调节：运动通过抑制IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，同时增强IL-10、clusterin等抗炎介质表达，重塑神经炎症微环境。IL-6作为收缩骨骼肌释放的肌动蛋白，在特定背景下激活PI3K/AKT、MAPK及AMPK通路支持神经修复。Clusterin作为运动升高的肝源性糖蛋白，结合脑内皮细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8），抑制干扰素信号并减轻神经炎症，在阿尔茨海默病模型中延缓认知衰老。甜菜碱通过抑制TANK结合激酶1（TBK1）相关炎症信号减少细胞衰老。二甲双胍与GW501516等经典代谢模拟物亦可通过抑制STING与NLRP3信号抑制小胶质细胞来源细胞因子，改善神经炎症并减轻多巴胺能神经元变性。
机械转导与机械信号：运动产生的周期性机械力（剪切力、肌肉收缩）激活整合素依赖的信号级联，包括FAK/RhoA/ROCK轴，促进轴突导向与突触可塑性。细胞外基质（ECM）机械特性通过YAP/TAZ-Hippo信号调节神经干细胞命运，低刚度ECM支持神经干细胞定向分化。机械敏感离子通道Piezo1在星形胶质细胞中启动钙内流，调节ATP释放并增强突触可塑性，其缺失导致小鼠海马体积缩小与神经发生受损。针对该维度的模拟策略包括Piezo1调节剂、FAK调节剂及仿生ECM力学特性的生物材料。
血管与血管生成信号：运动通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）增加一氧化氮（NO）生物利用度以改善脑血管张力，同时通过缺氧与机械应力上调VEGF表达，经PI3K/AKT通路促进血管生成并扩大神经血管生态位。乳酸受体HCAR1亦介导运动诱导的脑血管VEGF表达与血管生成。烟酰胺单核苷酸（NMN）作为NAD+生物合成中间体，通过增加内皮NO介导的血管舒张恢复内皮血管生成能力并改善神经血管耦合，提升小鼠空间工作记忆。VEGF模拟肽QK肽则可同时促进血管生成与神经发生。
线粒体代谢：运动主要通过AMPK/PGC-1α/NRF1/2轴增强线粒体生物发生、氧化磷酸化及神经元能量代谢，并经由AMPK/SIRT1通路改善葡萄糖利用、减少Aβ沉积。AICAR与二甲双胍作为AMPK激活剂，可重现运动诱导的代谢适应，改善识别记忆与神经可塑性；AICAR甚至可使久坐小鼠跑步耐力提升44%。AdipoRon作为脂联素受体1（AdipoR1）激动剂，通过AMPK/SIRT3/PGC-1α信号恢复线粒体动力学，减轻tau病理并支持神经发生。PPARδ/γ激动剂及双PPARδ/γ激动剂T3D-959可增强脂质氧化与线粒体效率，促进神经突生长并改善神经疾病。Forskolin作为腺苷酸环化酶激活剂，通过cAMP/CREB/BDNF信号增强线粒体弹性与突触可塑性。线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ可积聚于线粒体基质减少氧化应激，在神经退行性疾病中发挥保护作用，并改善中老年人群运动表现。
表观遗传修饰与染色质重塑
运动诱导持久表观遗传修饰以稳定促再生基因表达。海马区运动可引起BDNF启动子CpG去甲基化、组蛋白H3乙酰化及HDAC5下调，维持BDNF转录。运动还重塑脑microRNA（miRNA）图谱：上调miR-21、miR-92a、miR-132等促进神经发生与突触可塑性，下调miR-138、let-7c等解除再生抑制。合成miRNA模拟物与拮抗物可操纵运动响应miRNA，如miR-132模拟物通过抑制ITPKB-BACE1通路减少Aβ负荷与tau磷酸化，恢复阿尔茨海默病模型海马神经发生与认知。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为通用甲基供体，支撑DNA与组蛋白甲基化，运动干预可改变老年轻度认知障碍患者全基因组甲基化模式；SAM补充可减少转基因小鼠Aβ与磷酸化tau积累，抑制小胶质细胞活化，而SAM耗竭则加剧帕金森病神经兴奋毒性。竞争性SAM抑制剂FLAV-27通过H3K9me2/H3K18me介导的抑制缓解阿尔茨海默病认知障碍。
器官间串扰
运动通过多器官释放循环因子协调中枢神经系统再生。肌-脑轴：收缩骨骼肌释放鸢尾素（irisin）结合脑内αV/β5整合素受体，经Wnt/β-catenin信号上调BDNF，改善阿尔茨海默病突触可塑性与记忆；乳酸通过SIRT1依赖激活PGC-1α/FNDC5通路增强学习记忆；组织蛋白酶B（CTSB）跨血脑屏障促进海马神经发生；β-氨基异丁酸（BAIBA）激活AMPK与PI3K/AKT通路发挥抗氧化与抗炎神经保护作用。肝-脑轴：运动促进肝脏释放β-羟基丁酸（BHB），跨血脑屏障增强BDNF表达、脑能量代谢与少突胶质细胞分化以支持髓鞘再生；肝源性磷脂酰肌醇糖磷脂酶D1（Gpld1）提升循环磷脂酰肌醇糖水平，增强老年海马神经发生；硒蛋白P（SEPP1）经LRP8促进神经祖细胞增殖；成纤维细胞生长因子21（FGF21）提升海马突触可塑性并减少全身炎症。肠-脑轴：长期运动优化肠道菌群组成，增强肠道屏障功能，减少脂多糖易位，短链脂肪酸（SCFAs）通过迷走神经或循环系统调节神经元信号通路，益生菌与益生元干预可能作为生态系统水平的运动模拟物。
正常生理与发育中的生物学效应
代谢稳态与全身健康
运动通过激活AMPK-PGC-1α轴增强骨骼肌线粒体生物发生与氧化磷酸化，提升ATP生成并维持神经元能量稳态。运动模拟物如贝特类（bezafibrate）诱导PGC-1α依赖程序增强线粒体脂肪酸氧化，曲美他嗪（trimetazidine）上调PGC-1α表达促进线粒体生物发生，DMF通过Nrf2/ARE激活改善老年小鼠记忆。运动还优化全身能量底物利用，AICAR促进肌肉葡萄糖摄取与脂肪酸氧化，SLU-PP-33增强骨骼肌能量消耗。此外，运动模拟物可模拟肌动蛋白介导的器官间通讯：BHB复制运动触发的内源性生酮作用实现肝保护，BDNF靶向胰腺β细胞增强胰岛素分泌，鸢尾素改善肠道菌群失调。跨器官信号网络进一步支持脑健康：BHB经肝-脑轴改善海马可塑性，运动调节的肠道菌群增加SCFAs产生抑制小胶质细胞活化，血小板因子4（PF4）增强老年海马神经发生与认知，肝源性Gpld1过表达改善老年啮齿类神经发生与认知表现。
神经发育与认知功能
运动通过上调BDNF、IGF-1、VEGF等神经营养因子，激活TrkB/PI3K/AKT与Wnt/β-catenin通路，促进神经干细胞增殖、神经元存活、突触重塑与血管生成。肌动蛋白介导的肌-脑通路通过调节成体海马神经发生与突触可塑性增强认知，老年群体获益最为显著。运动模拟物AICAR可提升小鼠海马神经发生并改善认知与运动表现，肌肉源性IL-6、CTSB与鸢尾素通过Wnt/β-catenin等通路影响星形胶质细胞功能并促进神经发生，乳酸与鸢尾素亦通过调节突触与神经可塑性相关基因表达改善认知。
衰老与长寿
衰老伴随ROS过度累积、线粒体功能障碍与表观遗传失调。运动通过Nrf2/ARE通路增强抗氧化酶表达清除ROS，并通过自噬与蛋白酶体活性清除受损蛋白与细胞器以维持细胞稳态。运动模拟物二甲双胍预防年龄依赖性海马神经元丢失并减少氧化应激，鸢尾素通过增强线粒体自噬清除受损线粒体延缓衰老。运动还诱导有益表观遗传修饰并清除衰老细胞，调节DNA甲基化与miRNA表达促进神经发生相关基因转录，减少p16、p21等衰老标志物。针对衰老相关的肌少与骨量流失，鸢尾素通过激活Erk信号通路抑制骨细胞凋亡，促进成骨细胞增殖与分化，调节骨骼稳态。针对衰老相关的神经支持下降，BDNF模拟物7,8-DHF改善新生海马神经元树突成熟，IGF-1基因治疗增强老年雌性大鼠海马神经发生与空间记忆，VEGF预处理促进神经干细胞重塑并维持衰老过程中的结构与功能弹性，甜菜碱则通过抑制细胞衰老发挥多器官长寿保护效应。
血管与血管生成适应
运动通过上调eNOS增强脑灌注，保障氧与营养供应，并调节血脑屏障通透性以促进神经营养因子递送。运动模拟物中，鸢尾素抑制心肌肥厚并改善内皮功能，NAD+增强剂NMN提升内皮血管生成程序与神经血管耦合，二甲双胍刺激脑血管生成并改善实验模型认知表现。运动还直接优化全身血管功能，鸢尾素通过上调血管生成相关基因、促进内皮细胞迁移与管状形成、激活ERK通路促进毛细血管形成，曲美他嗪亦通过增加内皮钙黏蛋白表达与提升骨骼肌VEGF水平发挥血管调节作用。
免疫调节与炎症
长期运动显著调节免疫功能，鸢尾素通过结合调节性T细胞（Treg）受体促进其增殖与免疫抑制活性，并可能通过表观遗传机制稳定其抑制功能与寿命。在巨噬细胞中，鸢尾素可恢复正常促炎细胞因子水平，抑制p53介导的凋亡与炎症小体激活。运动通过减少小胶质细胞过度活化、降低IL-1β与TNF-α释放、增加IL-10、clusterin与CX3CL1等抗炎介质，重塑炎症微环境。运动模拟物甜菜碱通过抑制TBK1/IRF3/p65信号通路减少TNF-α与IL-1β表达，曲美他嗪增强ATP生成并减轻神经炎症与氧化损伤。在外周组织，鸢尾素抑制巨噬细胞浸润、激活Nrf2/HO-1抗氧化通路并促进M2型极化，BHB抑制巨噬细胞cGAS-STING通路驱动M2极化，N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）抑制NF-κB信号阻断肠道巨噬细胞M1型极化，共同构建多器官抗炎网络。
运动模拟物在重大疾病中的应用
癌症生物学
运动通过调节基因表达表观遗传与免疫功能，恢复免疫平衡，抑制肿瘤起始、生长与转移。鸢尾素改善血脑屏障通透性以增强抗肿瘤药物渗透，并诱导细胞周期阻滞与凋亡抑制肿瘤细胞增殖，重塑肿瘤微环境抑制侵袭转移，在胶质母细胞瘤治疗中显示出潜力。
创伤性损伤
运动通过调节星形胶质细胞反应、抑制小胶质细胞过度活化、促进少突胶质细胞前体细胞成熟与髓鞘再生，改善抑制性损伤微环境。AICAR激活PGC-1α信号增强线粒体生物发生与动力学生成，支持轴突再生所需的高能量代谢。BDNF模拟物R-13与7,8-DHF减少创伤性脑损伤后皮质神经元凋亡并减轻脑组织损伤，合成IGF-1预防创伤后胃肠功能障碍。运动还通过上调GAP-43等再生相关蛋白重启轴突生长程序，机械应力激活整合素介导信号与ECM重塑促进神经发生与神经可塑性。
脑血管疾病
运动通过激活PI3K/AKT/eNOS信号增加NO生成改善脑灌注，肌动蛋白IL-6、鸢尾素与FSTL1上调VEGF与MT1-MMP促进血管生成。鸢尾素减少脑梗死面积、血脑屏障通透性与神经元凋亡，VEGF模拟肽QK肽促进体内新生血管形成。运动通过JAK1-STAT6通路促进小胶质细胞向抗炎表型极化，抑制JAK2-STAT3轴恢复Th17/Treg平衡，减少神经炎症。运动还促进OPC增殖与分化，通过CREB/BDNF通路恢复髓鞘完整性，运动模拟物IL-4纳米粒、二甲双胍分别通过IL-4/PPARγ轴与AMPK激活促进少突胶质细胞分化与髓鞘再生。此外，运动通过PGC-1α/FNDC5/BDNF轴上调BDNF合成，促进海马神经发生与突触重塑，BDNF模拟物LM22A-4在缺血性卒中后促进神经发生并改善功能恢复。
神经退行性疾病
在阿尔茨海默病中，运动促进OPC分化为成熟少突胶质细胞，减少Aβ沉积，重塑小胶质细胞与星形胶质细胞表型，促进Aβ与tau清除，保护血脑屏障完整性。BDNF与7,8-DHF减少Aβ积累并恢复突触可塑性，鸢尾素减轻tau磷酸化与神经炎症，PPARγ激动剂吡格列酮增强Aβ吞噬并抑制IL-1β，二甲双胍通过AMPK/PGC-1α级联减少Aβ与tau病理，clusterin静脉给药降低神经炎症基因表达，SAM补充减少Aβ沉积与tau过度磷酸化，miR-132模拟物通过降低Aβ负荷与tau过度磷酸化恢复海马神经发生与认知。在多发性硬化中，运动减少CNS促炎因子与淋巴细胞浸润，增加外周Treg细胞，促进OPC激活与髓鞘再生，增强线粒体功能与代谢，维持血脑屏障完整性。二甲双胍通过AMPK激活抑制促炎因子并增强IL-10，rolipram与forskolin分别通过抑制致病性细胞因子信号与支持Treg反应、抑制IL-17-STEAP4通路减轻炎症，DMF通过Nrf2/ARE通路抑制Th1/Th17反应，鸢尾素通过抑制NF-κB信号减少小胶质细胞活化。二甲双胍、forskolin与rolipram分别通过促进OPC分化、上调髓鞘相关基因转录、促进OPC成熟重现运动促髓鞘再生效应，MitoQ减轻氧化还原应激并稳定线粒体动力学，rosiglitazone通过增加紧密连接蛋白表达与周细胞覆盖维持血脑屏障完整性。
临床与转化应用
生物标志物指导诊断与个体化治疗
代谢生物标志物（胰岛素敏感性指数、葡萄糖利用率、血清脂质谱）可用于监测二甲双胍等运动模拟物的急性分子反应。循环miRNA作为预测个体对运动与药理模拟物反应的潜在标志物，DNA甲基化表观遗传时钟可整合多通路生物学信息，纵向液体活检与可穿戴设备监测可支持自适应剂量调整，强化学习算法可进一步优化干预强度与持续时间。
循环介质与药物递送
血小板因子4（PF4）通过重编程免疫信号减少神经炎症并挽救老年认知，肝酶GPLD1通过系统性升高重现血浆运动益处，clusterin通过抑制神经炎症改善老年脑认知，甜菜碱通过一碳代谢与抗氧化通路发挥神经保护。新型递送技术中，鼻内给药可提升脑暴露并减少全身负担，二甲双胍封装于MOF-74-Mg金属有机框架实现高效鼻内递送至海马与纹状体。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）作为载体递送BDNF模拟物LM22A-4至缺血脑区，显著改善缺血性卒中后功能恢复。脂质纳米颗粒（LNPs）可高效包裹并递送mRNA，为运动诱导因子或基因编码模拟物的脑内递送提供可能。
联合治疗
PPARδ激动剂GW501516在久坐动物中诱导运动样转录程序，与耐力跑联合可产生叠加效应，但因其副作用未获临床应用。AMPK激活剂AICAR与mTOR抑制剂雷帕霉素联合在肾癌模型中显示出协同抑瘤效应，更多联合策略有待探索。
临床试验与疗效
二甲双胍在阿尔茨海默病与轻度认知障碍的临床研究中证据最多，多中心MAP研究（NCT04098666）正在评估二甲双胍XR对遗忘型轻度认知障碍患者言语记忆的影响，结果值得期待。早期小规模研究提示二甲双胍可改善胰岛素敏感性与骨骼肌转录组，但对认知的总体获益不一致。PPARγ激动剂吡格列酮与罗格列酮在多项临床试验中未显示持续临床获益，TOMMORROW试验（吡格列酮）因无效提前终止。双PPARδ/γ调节剂T3D-959在轻度至中度阿尔茨海默病中显示出剂量依赖性的脑代谢改善与海马功能连接增强，短期耐受性良好。富马酸二甲酯（DMF）在多发性硬化两项关键III期试验中显著降低年化复发率、MRI病灶活动与残疾进展，成为运动模拟物临床转化的成功范例。
局限性与展望
当前绝大多数证据仍局限于临床前阶段，啮齿类模型难以完全模拟人类疾病的异质性。运动所激发的整合性心肺动力学、自主神经调节、氧输送、底物流动、体温调节与神经内分泌张力等多器官协同适应，以及行为、情境、传感器运动学习与心理社会因素耦合产生的神经可塑性，均无法通过单一药物完全复制。药代动力学、安全性与递送限制仍是中枢适应证的主要障碍，7,8-DHF的药代动力学缺陷、鸢尾素的稳定性与递送难题、甜菜碱的神经再生证据不足、Piezo1调节剂的特异性问题均有待解决。未来研究需量化运动响应中最适合药理调控的组分，解析基线代谢状态、炎症水平、遗传与合并症对反应性的影响，明确最佳暴露窗口与剂量方案，并通过化学蛋白质组学、人源细胞系统与多器官纵向分析评估脱靶效应与系统权衡，最终推动运动模拟物成为多模式治疗方案中有价值的辅助手段。
