《British Journal of Cancer》：Spatial, temporal, and molecular heterogeneity of ADC targets in high-grade serous ovarian carcinoma
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抗体偶联药物（ADCs）为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的治疗提供了有前景的策略。患者筛选依赖于肿瘤靶点表达，因此系统表征分子、空间及时间异质性至关重要。研究人员分析了两个HGSOC组织微阵列（TMA）队列：100例经基因组分析的病例（1565个核心点）和6
抗体偶联药物（ADCs）为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的治疗提供了有前景的策略。患者筛选依赖于肿瘤靶点表达，因此系统表征分子、空间及时间异质性至关重要。研究人员分析了两个HGSOC组织微阵列（TMA）队列：100例经基因组分析的病例（1565个核心点）和64例配对病例（包括附件区A、局部进展期LA及复发R样本，共2395个核心点）。研究探讨了ADC靶点表达与分子特征、取样部位及生存之间关联。结果显示，ADC靶点与同源重组缺陷（HRD）或TP53突变状态无显著关联；TROP2在BRCA1/2突变肿瘤中表达略低。叶酸受体-α（FolR1）表现出显著的空间异质性：20.2%的病例在A部位中心与边缘间发生治疗适应证分组转换；21.7%在A与LA间被重新分类。时间上，所有标记物转换率均≥20%，FolR1在A与R间达38.4%。A部位FolR1高表达与较差生存相关，该模式在LA或R样本中未观察到。结论认为，HGSOC中ADC靶点表现为有限分子异质性但显著的空间及时间异质性，表达分类因部位和时间而异；A部位肿瘤FolR1表达与侵袭性疾病相关。
卵巢恶性肿瘤是全球妇科肿瘤致死的首要原因，其中高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）最为常见且预后极差，其高复发率与治疗耐药性是临床管理中的主要挑战。HGSOC几乎均存在TP53突变，并表现出显著的分子异质性，尤其以同源重组修复缺陷（HRD）最为突出，约半数病例为HRD阳性，常见于BRCA1/2突变，该亚群对铂类化疗及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）敏感且总生存期（OS）改善。此外，HGSOC在空间与时间维度亦存在异质性，原发附件区肿瘤与腹膜转移灶之间可见部位特异性差异。抗体偶联药物（ADCs）通过单克隆抗体将细胞毒药物递送至肿瘤细胞，为HGSOC治疗带来新希望。叶酸受体α（FolR1）在HGSOC中高表达而正常组织几乎不表达，靶向FolR1的ADC药物mirvetuximab soravtansine（MIRV）已获欧美批准用于铂耐药卵巢癌。TROP2在HGSOC中频繁过表达且与不良 Considering the need for systematic evaluation of ADC targets in HGSOC due to prognostic implications and emerging targets like HER2, Nectin-4, CDH6, B7-H4, and B7-H3, researchers conducted a comprehensive study.他们假设ADC靶点在HGSOC中呈现分子异质性，且与基因组特征如HRD状态、TP53及BRCA1/2突变相互作用；同时存在空间与时间异质性，可能影响生物标志物评估与ADC治疗的患者分层。
该研究纳入164例HGSOC病例，构建两个独立组织微阵列（TMA）。队列1（TMA1）为100例原发HGSOC，每例从肿瘤中心和浸润边缘各取2个2.0 mm核心点，共1565个核心点，所有病例行panel测序及HRD检测。队列2（TMA2）为64例复发HGSOC，每例最多三个肿瘤部位：附件区肿瘤（A）、局部进展期肿瘤（LA）和复发肿瘤（R），每个部位取4个1.0 mm核心点（中心和边缘各2个），共2395个核心点。研究采用免疫组织化学（IHC）检测HER2、TROP2、Nectin-4和FolR1四个ADC靶点，通过H评分进行定量评估，并依据既定阈值分为高/低表达：HER2按ASCO/CAP胃食管腺癌指南评分，2+/3+为高表达；TROP2 H评分≥200为高表达；FolR1≥75%肿瘤细胞呈中/强染色为高表达；Nectin-4 H评分≥100为高表达。分子检测采用NOGGO GIS v1杂交捕获二代测序（NGS）panel评估HRD状态及BRCA1/2、TP53等变异。统计分析采用Wilcoxon秩和检验、χ2或Fisher精确检验、Wilcoxon符号秩检验、McNemar检验及Cox回归模型等。
研究结果部分，"大多HGSOC显示多ADC靶点表达且与已知分子亚型无相关性"：在100例基因组充分表征的原发肿瘤中，TROP2（75%）和FolR1（56%）高表达频率最高，HER2（34%）和Nectin-4（36%）较低。ADC靶点表达与HRD状态无显著关联，TROP2 H评分在BRCA1/2突变肿瘤中略低（Wilcoxon p=0.029）。FolR1、HER2、Nectin-4表达与BRCA1/2状态及TP53突变类型无显著差异。HER2与Nectin-4 H评分存在弱正相关（Spearman ρ=0.20, p=0.044）。73%病例同时存在≥2个高表达靶点，仅5%为抗原阴性。
"ADC靶点表现部位特异性异质性导致不一致的合格评分"：在队列2附件区肿瘤中，TROP2（85%）和FolR1（57%）高表达最常见。肿瘤中心与边缘比较方面，A部位HER2边缘略高于中心（p=0.058, 效应量可忽略），FolR1、TROP2、Nectin-4无显著差异；LA部位HER2（p=0.012, r=?0.265）和Nectin-4（p=0.003, r=?0.316）边缘显著高于中心，FolR1和TROP2无差异；R部位均无显著差异。分类转换率方面，A部位FolR1中心-边缘转换率最高（20.2%），其次为TROP2（17.5%）、Nectin-4（14.7%）和HER2（7.4%）。LA和R部位转换率亦不可忽视。A与LA配对比较中，H评分均无显著差异，但分类转换率显著：FolR1 21.7%、Nectin-4 30.4%、TROP2 23.4%、HER2 12.8%。
"ADC靶点表达在原发与复发肿瘤间频繁转换"：A与R比较，Nectin-4 H评分在R中升高（p=0.013, r=0.319），HER2、TROP2、FolR1无显著变化。分类转换率：FolR1 38.4%、Nectin-4 40.0%、TROP2 26.7%、HER2 20.0%。LA与R比较，Nectin-4（p<0.0001, r=0.614）和HER2（p=0yun0.003, r=0.420）H评分在R中升高。转换率：Nectin-4 38.0%、TROP2 23.6%、FolR1 26.0%、HER2 15.7%。系统性治疗（贝伐珠单抗、PARPi、化疗周期数）与ADC靶点表达转换无显著关联。
"FolR1表达的预后影响具有部位特异性"：在A部位，FolR1高表达与较差OS显著相关（p=0.0003），与PFS边缘相关（p=0.052）；多变量Cox回归校正年龄、T分期和铂敏感性后，FolR1仍为OS独立预测因子（p=0.014），但与PFS无显著关联（p=0.131）。其他ADC标记物及LA、R部位FolR1均无预后价值。
讨论部分，研究人员总结指出，HGSOC中ADC靶点呈现有限分子异质性但显著的空间及时间异质性。多数病例同时存在多个高表达靶点，提示序贯或替代ADC治疗策略的可行性。未发现可重复的微观中心-边缘差异或A-LA差异，但分类转换率达到临床意义水平，强调标准化多位点/多区域采样及IHC检测的重要性。时间异质性方面，Nectin-4和HER2在复发时升高，FolR1转换频繁，且与治疗暴露 largely无关，提示需在复发时重新评估。FolR1在A部位预后价值独特，标志基础侵袭性，支持MIRV的开发。研究局限性包括：回顾性TMA设计可能遗漏细微空间异质性；预设阈值固有的局限性；Nectin-4阈值缺乏卵巢癌特异性验证；样本量限制；仅纳入ADC初治患者无法评估先前ADC暴露影响；复发时多位点采样临床实施受限等。未来需多中心前瞻性验证，建立卵巢癌特异性、药物特异性阈值及标准化采样规范。
研究结论为：HGSOC中ADC靶点显示有限分子异质性但显著空间及时间异质性。分子层面，TROP2 H评分在BRCA1/2突变病例中较低，靶点间及与HRD、TP53无关联。多数病例多靶点高表达提示序贯或替代靶向策略可行。各靶点在区域间（边缘与中心）、部位间（A与LA）及A/LA与R间存在有临床意义的分类转换，表明二元IHC结果可因取样部位和时间而异。临床上支持标准化多位点/多区域采样、明确记录部位/区域信息、复发时重复IHC检测以减少误分类并优化ADC治疗选择。此外，附件区原发部位FolR1标志生物学侵袭性疾病且保留预后价值（OS更差），有助于识别需密切监测的患者并指导诊断时临床试验入组或治疗决策。前瞻性研究应建立卵巢癌特异性、药物特异性实用阈值及协调采样标准，以改善HGSOC患者ADC治疗的选择。
