人类胚胎发育过程中双链断裂后的不对称磨损及次级染色体不稳定现象

《Nature Communications》：Asymmetric attrition and secondary chromosome destabilization after double-strand breaks in human embryonic development

　　

摘要

人类胚胎中的DNA修复机制尚不明确，双链断裂（DSBs）可能导致染色体丢失。研究发现，相对于诱导产生的DSB，染色体的变化具有不对称性：非着丝粒臂会出现互补性的染色体片段增加或减少，而着丝粒臂则更倾向于染色体片段的丢失。在断裂位点附近，着丝粒区域会发生广泛的二次断裂和DNA磨损。相比之下，非着丝粒臂的断裂位点保持稳定，没有二次断裂现象。这些差异反映了有丝分裂纺锤体中的不同作用力。端粒臂会在前期纺锤体中分离，而着丝粒被截短的染色体则在后期纺锤体中滞留，这表明DSB会阻碍姐妹染色单体的分离。在着丝粒附近发生的二次断裂以及DSB位点的广泛DNA磨损表明，DSB可以在不发生姐妹染色单体末端连接的情况下导致染色体不稳定。这些结果凸显了CRISPR-Cas9基因组编辑过程中染色体级变化的风险，并表明单个DSB就足以使人类胚胎染色体失去稳定性，而无需经历融合-断裂循环。