MYOD1突变会激活癌干细胞的信号通路，并导致梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤对治疗的抵抗性

《Nature Communications》：MYOD1 mutation drives cancer stem cell pathways and therapy-resistance in spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma

　　

摘要

肿瘤的生长和复发通常由癌干细胞驱动，但促进其数量增加的自我更新机制和基因突变尚未完全明了。本研究发现，在肌分化因子1（MYOD1）的DNA结合位点上出现L122R突变（第122位氨基酸从亮氨酸变为精氨酸）会提高侵袭性梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤中癌干细胞的频率。MYOD1L122R突变还会使肿瘤对化疗和放疗产生抗性。表观遗传学分析表明，MYOD1L122R突变能够结合类似MYC的DNA识别序列，激活干细胞相关基因表达，同时仍保留部分野生型功能，调控驱动细胞转化的肌肉相关通路。在机制层面，MYOD1L122R突变通过转录激活“受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（ROR2）”，从而激活非经典的Wingless/Integrated（WNT）平面细胞极性通路，进而增强癌干细胞的特性和抗治疗能力。利用抗体-药物偶联物靶向ROR2可有效杀死MYOD1L122R突变的肿瘤细胞，为治疗提供了新的途径。这些发现揭示了MYOD1L122R突变如何使横纹肌肉瘤转变为类似干细胞的形态，并定义了一类存在于侵袭性癌症中的特殊致癌转录因子。