《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Gut Microbiome Dysbiosis and Cancer: A Systematic Review on the Emerging Role of Probiotics in Oncology
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目的
评估益生菌补充在癌症患者中的作用及其临床效应。
纳入标准
纳入以英文发表的临床试验、临床试验的合并分析（pooled analysis）或荟萃分析（meta-analysis），其内容需评估癌症患者中的益生菌治疗。
信息来源
检索截至20
目的
评估益生菌补充在癌症患者中的作用及其临床效应。
纳入标准
纳入以英文发表的临床试验、临床试验的合并分析（pooled analysis）或荟萃分析（meta-analysis），其内容需评估癌症患者中的益生菌治疗。
信息来源
检索截至2025年9月的 PubMed、Scopus 和 Web of Science 数据库。
结果综合方法
对纳入研究进行叙述性综合（narrative synthesis），并依据所评估结局进行分层分析。
纳入研究
3项临床试验、1项体内研究（in vivo study）后续结合1项临床试验、2项荟萃分析（meta-analysis）及1项合并分析（pooled analysis）。
结果综合
在化疗情境下，益生菌补充与临床相关性腹泻的降低相关，其中对重度腹泻以及特定亚组（如接受伊立替康方案治疗且伴结肠造口的患者）的获益信号最为一致。荟萃分析证据还支持其他胃肠道（GI）症状的改善，如恶心/呕吐、腹胀和厌食。
在外科肿瘤学中，围手术期使用益生菌/合生元（synbiotics）在个体试验中与更快的胃肠功能恢复及更有利的恢复相关指标相关，而结直肠外科中的随机化合并证据显示，术后感染更少、住院时间更短；但对吻合口瘘的影响结果并不一致。
受控临床研究未报告由益生菌菌株导致的侵袭性感染，但在更广泛证据中已有罕见严重事件的描述。
证据局限性
研究设计、制剂组成及结局定义存在异质性；资源利用结局及不良事件归因报告有限；大规模试验数量较少；直接肿瘤学疗效终点匮乏。
解释
益生菌似乎是特定癌症诊疗路径中一种有前景的支持治疗辅助策略，尤其在胃肠道毒性和围手术期结局方面。仍需开展菌株明确定义、样本量充分且终点协调统一的试验，以支持形成可用于指南制定的应用依据。
1. Introduction
本文首先指出，癌症已成为持续加重的全球公共卫生负担，新发病例与死亡人数均处于高位，并且在低、中等人类发展指数国家中，癌症负担增长更快、死亡/发病比更高，提示肿瘤防控资源分布存在明显不均。基于这一背景，文章强调需要从预防、早诊、治疗可及性以及肿瘤服务整合等多层面进行应对。
随后，正文从肿瘤微生态学视角阐述肠道微生物组失衡在癌症发生发展中的潜在作用。文章指出，慢性感染与微生物失衡可通过持续性炎症、Toll样受体（TLR）信号传导、核因子κB（NF-κB）激活、基因毒性代谢物生成以及免疫逃逸等机制促进肿瘤发生。借助高通量测序与多组学（multi-omics）技术，不同癌种中的失衡特征逐渐被界定，例如结直肠癌（CRC）中具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）的富集，以及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）在胃癌发生中的明确作用。由此，微生物组不仅被视为癌症相关失衡的标志，也被认为是调节宿主免疫、炎症、代谢及治疗反应性的动态因子。
文章进一步提出“肠道-免疫-肿瘤轴”这一核心框架，说明肠道菌群可通过影响肿瘤微环境（TME）内炎症信号、细胞因子分泌及免疫细胞平衡而调控肿瘤进展与抑制。与此同时，这种相互作用具有双向性：免疫应答会改变微生物组成，而微生物代谢物又反过来影响肿瘤免疫与疾病进程。在此基础上，作者概述了若干微生物组定向干预策略，包括粪菌微生物群移植（FMT）、微生物来源代谢物、饮食调控及益生菌，并指出这些策略可能影响抗肿瘤治疗的疗效与耐受性。
就益生菌而言，文章认为其是目前最具可及性的微生物组干预方式之一。实验研究提示，特定益生菌菌株可对抗与失衡相关的炎症，维持黏膜屏障完整性，调控 NF-κB 与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）相关通路，影响细胞因子产生，并增强抗肿瘤免疫活性。然而，现有临床证据在癌种、治疗场景、制剂组成及结局指标方面较为碎片化，既往综述又常将机制研究、临床前研究、观察性研究和干预性研究混合讨论，导致难以提炼真正具有临床可操作性的结论。因此，本文将研究重点聚焦于癌症患者中的临床试验及其合并证据，以患者相关结局为中心评价益生菌的支持治疗价值。
2. Methods
在方法学部分，文章说明该系统性综述已在 PROSPERO 完成注册，并依据 PRISMA 规范开展研究筛选和报告。文献检索覆盖 PubMed、Scopus 与 Web of Science，截至2025年9月，检索策略围绕肠道微生物组/菌群、失衡、益生菌、癌症以及精准/个体化医学等关键词组合展开。
纳入标准限定为：仅纳入临床试验，或仅基于临床试验的荟萃分析；研究对象必须为癌症患者；干预措施需涉及益生菌治疗；文献语言限定为英文。排除标准包括非英文文献、社论、评论、会议摘要、综述、非临床研究、书籍、来信，以及未涉及癌症患者或未评价益生菌影响的研究。文献筛选由两名作者独立完成，并由第三名作者处理分歧。
数据提取同样采用双人独立方式，提取内容包括研究基本特征、癌种与临床场景、益生菌/合生元方案、对照措施、结局指标及关键定量结果。所关注结局覆盖胃肠道毒性、围手术期恢复与并发症、炎症/营养学指标、生活质量（QoL）、患者报告结局（PROs）、资源利用、 安全性信号以及可获得时的肿瘤学终点。由于纳入研究在设计、干预配方和结局定义方面异质性显著，作者未实施新的 de novo 荟萃分析，而是提取原始研究报告中的效应量，如风险比（RR）和均数差（MD），并按结局域进行分层的叙述性综合。质量评价方面，作者采用牛津循证医学中心（OCEBM）证据分级，并对临床研究进一步使用 Newcastle-Ottawa 量表（NOS）或 Jadad 量表。
3. Results
3.1. PRISMA 2020 Flow Diagram and Table of Results
结果部分显示，最终共纳入7条研究记录，包括3项临床试验、1项体内机制研究结合临床队列研究、2项荟萃分析和1项合并分析。总体质量评价提示纳入研究整体处于中等至较高质量水平。研究人群主要集中于结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）及黑色素瘤患者；干预形式既包括单菌株益生菌，也包括多菌株制剂及合生元；临床场景主要涵盖术后辅助化疗、伊立替康方案化疗以及胃肠肿瘤围手术期管理。
3.2. Overall quantitative synthesis of key findings
综合定量结果显示，在化疗相关场景中，最一致的获益信号来自腹泻，尤其是临床相关或重度腹泻的降低。例如，在接受5-氟尿嘧啶（5-FU）辅助化疗的 CRC 患者中，重度腹泻发生率下降；在接受含伊立替康方案治疗的转移性 CRC 患者中，整体改善虽部分仅呈数值趋势，但在伴结肠造口亚组中，重度腹泻预防效果更为明显。荟萃分析进一步支持益生菌可减少化疗/放化疗相关腹泻，并改善恶心/呕吐、腹胀等其他胃肠道症状。
在围手术期情境中，个体试验显示益生菌/合生元可促进肠道功能恢复，而结直肠手术的随机化合并证据则提示术后感染减少、住院时间缩短。另一方面，直接肿瘤学疗效证据仍然有限，仅有黑色素瘤队列提示基线吲哚-3-甲醛（I3A）水平与免疫治疗反应、生存结局相关，但该结果属于生物标志物关联，而非直接的益生菌干预疗效证据。
3.3. Adverse Events & Safety
安全性分析显示，益生菌/合生元总体与胃肠健康改善相关，尤其体现在腹泻结局上。辅助化疗 CRC 试验中，益生菌降低了重度腹泻；围手术期 CRC 研究中，术后腹泻发生率减少；伊立替康治疗的转移性 CRC 患者中，益生菌在特定亚组中表现出更明确的腹泻预防效应。其他胃肠道症状方面，5-FU 治疗期间中重度腹部不适减轻，荟萃分析也提示恶心/呕吐、腹胀、厌食等症状改善。
感染性并发症方面，小样本围手术期 CRC 试验中单项感染终点差异有限，但结直肠手术荟萃分析显示，总术后感染率以及肺炎、尿路感染（UTI）、手术部位感染（SSI）、腹腔脓肿和导管相关感染等亚型风险下降。对于非感染性并发症，吻合口瘘的结果并不一致，未见稳定获益；而肠麻痹/术后肠梗阻样结局则有一定改善信号。受控研究中未报告由益生菌菌株导致的菌血症或侵袭性感染，但更广泛证据中曾出现与布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii）相关的真菌血症，提示高风险或免疫功能受损患者仍需谨慎进行菌株选择与监测。
3.4. Treatment Tolerability & Delivery
关于治疗耐受性，文章指出益生菌可能主要通过减轻严重胃肠道毒性来帮助维持治疗实施。在辅助化疗 CRC 人群中，益生菌与因肠道毒性导致的化疗减量减少相关，且因肠道毒性中断治疗仅见于对照组。对于伊立替康治疗的转移性 CRC，止泻支持药物使用总体未见显著差异，仅在结肠造口亚组中呈现减少趋势。整体而言，现有证据更充分支持症状层面的缓解，而对支持治疗药物需求、剂量强度保持或治疗持续性的量化证据仍较有限。
3.5. Surgical/Perioperative Recovery (functional + biological recovery)
围手术期恢复方面，文章将功能恢复与生物学恢复分开讨论。功能恢复层面，围手术期 CRC 切除研究显示，益生菌可缩短首次排气与首次排便时间；胃癌远端胃切除研究中，益生菌与胃肠功能恢复时间缩短及更早达到出院标准相关。不过，在结直肠外科随机对照试验（RCT）合并分析中，首次肠道活动时间这一终点未显示稳定总体优势，提示不同研究之间存在较大异质性。
生物学恢复层面，胃癌手术研究显示，益生菌组炎症标志物如 C 反应蛋白（CRP）和中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）较低，同时白蛋白和总蛋白恢复轨迹更佳，提示其可能有助于减轻术后炎症反应并支持营养恢复。相较之下，围手术期 CRC 小样本研究中的常规血液学指标未见显著差异。
3.6. Patient-centered Outcomes & Resource Utilization
以患者为中心的结局方面，益生菌在围手术期环境中的表现较为积极。胃癌术后1个月的生活质量（QoL）评估显示，多个功能维度改善，疲劳、疼痛、食欲减退等症状负担降低。化疗情境下，荟萃分析提示总体生活质量和功能状态未必显著改善，但症状量表方面存在一定有利趋势。
资源利用方面，辅助化疗 CRC 研究显示，益生菌减少了与肠道毒性相关的住院照护需求；结直肠手术荟萃分析显示住院时间缩短；胃癌手术研究还提示总医疗成本下降。然而，对成本、住院天数、抗生素使用时长及其他卫生资源利用指标的报告并不系统，说明该领域证据尚不充分。
3.7. Oncologic Outcomes (efficacy)
肿瘤学疗效终点是当前证据中最薄弱的部分。文章指出，仅黑色素瘤临床队列提供了间接信息：基线血清 I3A 水平较高者在干扰素α（IFNα）联合抗程序性死亡受体1（anti–PD-1）治疗下，表现出更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。但这一发现本质上是代谢物-结局关联，不能等同于益生菌本身具有直接抗肿瘤疗效。
4. Discussion
讨论部分认为，现有证据最有力地支持益生菌作为肿瘤支持治疗中的辅助干预，而非直接抗肿瘤手段。其临床价值主要体现为减轻化疗相关胃肠道毒性，尤其是重度腹泻，以及改善胃肠肿瘤手术后的恢复与感染结局。作者强调，这些发现与微生态失衡参与炎症、屏障损伤及免疫调节的生物学机制相一致。
同时，文章指出，围手术期和化疗场景中的结果并非完全一致。感染终点在个体试验中可能因样本量不足而难以显现，但在随机化合并证据中更稳定地呈现降低趋势；吻合口瘘等终点则仍缺乏一致信号。安全性方面，受控研究结果总体令人鼓舞，但罕见严重感染事件提示临床应用仍需风险分层。对于直接改善肿瘤控制或生存的证据，作者保持审慎，认为当前仅有假设生成性线索，远不足以支持将益生菌视为明确的抗癌疗法。
4.1. Challenges and Limitations
作者总结了该领域的关键障碍：益生菌效应具有明显菌株特异性，不同菌株在胃肠道中的存活、定植能力及与宿主基础菌群的相互作用均存在差异；同时，个体间微生物组背景差异较大，削弱了结果的可推广性。本文自身也受限于纳入研究数量少、癌种以胃肠道肿瘤为主、干预方案差异显著、终点定义不统一，以及生活质量、资源利用和不良事件归因等重要实施维度报告不足。此外，黑色素瘤研究的临床部分属于转化性关联研究，不应被过度解读为益生菌干预疗效证据。
4.2. Future Perspectives
未来展望部分提出，后续研究应重点推进标准化与个体化。标准化方面，需要明确菌株、剂量、给药时机和持续时间，并统一安全性归因和关键结局报告；个体化方面，则应考虑基础菌群特征、治疗方案、手术路径及结肠造口等风险特征，进行精准分层。文章还提到活体生物治疗产品（LBPs）和工程化益生菌的发展前景，认为其可作为肿瘤靶向递送、免疫调节甚至个体化癌症疫苗的平台，但这部分更多体现前沿方向，而非本综述纳入临床证据的直接结论。作者同时强调，多组学与人工智能（AI）驱动的微生物组分析未来可能用于毒性风险分层、应答预测和定制化菌株筛选。
5. Conclusion
结论认为，当前临床证据主要支持益生菌作为特定肿瘤场景下的辅助性支持治疗措施。最一致的获益体现在氟尿嘧啶类或伊立替康方案相关胃肠道毒性，特别是重度腹泻的减少，以及围手术期恢复和术后感染结局的改善。受控研究中总体安全性较好，但免疫受损或高风险患者仍需谨慎。直接肿瘤学疗效证据目前不足，因此未来应开展样本量充足、菌株定义清晰、终点统一的随机对照试验，并整合微生物组与多组学信息，推动益生菌在精准支持治疗中的规范化应用。
6. Critical View
在最终评价中，文章认为本综述通过聚焦患者相关结局，为益生菌在肿瘤学中的应用提供了更具临床导向的解读框架。总体来看，益生菌在减轻胃肠道毒性、优化围手术期恢复、缩短住院时间、降低部分医疗成本及改善术后生活质量方面显示出潜在价值；然而，证据基础仍然稀缺且异质性明显，尚不足以支撑常规、广泛和无差别的临床推广。因此，未来需要菌株定义明确、结局协调统一并结合生物标志物分层的高质量试验，以推动这些初步积极信号转化为可纳入临床指南的策略。
