《Frontiers in Immunology》：Trained immunity as a systemic bridge: the liver-gut-immune-oral axis in the comorbidity of chronic liver disease and periodontitis
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训练免疫（Trained Immunity, TI）揭示了先天免疫细胞可通过代谢与表观遗传重编程获得长期功能记忆。本综述探讨训练免疫在慢性肝病与牙周炎中的作用，提出“肝-肠-免疫-口腔轴”框架，认为训练免疫是连接两类疾病共病的桥梁。前向通路目前基于机制与关联性
训练免疫（Trained Immunity, TI）揭示了先天免疫细胞可通过代谢与表观遗传重编程获得长期功能记忆。本综述探讨训练免疫在慢性肝病与牙周炎中的作用，提出“肝-肠-免疫-口腔轴”框架，认为训练免疫是连接两类疾病共病的桥梁。前向通路目前基于机制与关联性研究推断，认为肝-肠功能障碍可诱导骨髓训练，产生高反应性单核细胞，进而放大牙周炎症。反向通路同样为概念性假设，认为牙周病原体可重编程造血祖细胞，加速肝病进展。两条通路均汇聚于共同的代谢-表观遗传重编程回路。研究人员强调，该轴是基于现有机制与关联证据整合而成的概念框架；其作为完整、因果关联的生物学系统的有效性仍有待直接实验验证。通过代谢调节剂、表观遗传药物或牙周干预靶向训练免疫，可为打破这一循环提供策略，推动炎症性共病的精准医学发展。
1 引言
训练免疫改变了传统认为免疫记忆仅属于适应性免疫的观点，证明先天免疫细胞可通过代谢与表观遗传重塑建立长期功能增强。这种记忆能在再次刺激时引发快速、强烈的炎症反应，但失调时会持续造成慢性组织损伤。慢性肝病与牙周炎是该病理互作的典型代表：全球慢性肝病患者超8亿，其核心机制涉及先天免疫失调；牙周炎影响约50%的成年人，是成人失牙的首要原因。临床上两类疾病常共存并相互加重，但潜在机制联系尚未明确。训练免疫可能填补这一空白：在肝病中，肠道来源的损伤相关分子模式（PAMPs）通过代谢与表观遗传重塑诱导髓系细胞形成全身性训练状态，这些细胞进入循环并在二次微生物挑战时放大牙周炎症；反之，牙周感染可训练免疫细胞并向肝脏迁移，通过与库普弗细胞及内毒素血症的协同作用加速肝脏炎症，形成自我维持的循环。需要指出的是，训练免疫仅是更广泛免疫病理网络的一部分，适应性免疫、细菌直接移位及代谢紊乱也在该双向关系中发挥重要作用，且训练免疫的相对贡献可能因疾病分期与病因不同而存在差异。本综述基于多项机制与关联证据，提出训练免疫通过“肝-肠-免疫-口腔轴”作为系统性桥梁连接两类器官，并将该模型定位为可检验的假说框架，同时明确指出当前通路主要源自独立研究体系的整合，其整体因果链条仍需实证验证。
2 训练免疫的基本概念
2.1 训练免疫的概念
训练免疫指单核细胞、巨噬细胞等先天免疫细胞在初次接触PAMPs、损伤相关分子模式（DAMPs）或特定细胞因子后，经历代谢重编程与持久表观遗传修饰，形成长期功能记忆的过程。这一概念突破了免疫记忆专属于适应性免疫的经典认知，表明先天免疫同样具备类记忆特性。经过数周至数月后再次暴露于相同或不同刺激时，受过训练的免疫细胞可启动更快速、强烈的炎症反应，从而增强宿主防御。该刺激诱导的先天免疫记忆独立于T、B淋巴细胞的抗原特异性识别，源于先天免疫细胞自身的功能重塑，为主机免疫防御机制提供了新的解释视角。
2.2 代谢重编程——训练免疫的核心驱动力
训练免疫的特征之一是代谢重编程，表现为能量代谢从氧化磷酸化向有氧糖酵解（即Warburg效应）转变。该代谢途径不仅支持快速产能，还可生成乳酸、琥珀酸等代谢物，直接促进炎症基因表达。在炎症背景下，琥珀酸已被证实具有促炎效应，例如在小鼠模型中，膳食琥珀酸可通过IL-4Rα/HIF-1α轴调节结肠炎严重程度。在训练免疫的特定框架内，琥珀酸积累被视为稳定HIF-1α、维持训练表型的关键代谢特征，不过其在牙周等特定环境中是否通过IL-4Rα发挥作用仍需验证。在肿瘤微环境中，HIF-1α还可通过调控线粒体自噬进一步增强糖酵解。这些发现提示，代谢改变不仅是能量需求的被动响应，还在信号层面主动参与训练免疫的建立。
2.3 表观遗传重塑——维持记忆状态的关键
伴随代谢改变，训练免疫需要稳定的表观遗传重塑以维持长期记忆。激活型组蛋白修饰（如H3K4me3、H3K27ac）会在TNF-α、IL-6等炎症基因的关键区域建立，使这些基因在再次刺激时能被快速激活。这类修饰直接受乙酰辅酶A、α-酮戊二酸等代谢物的调控，它们可影响表观遗传酶的活性。感染模型显示，PI3K/AKT通路可作用于HDAC7等去乙酰化酶，在牙龈细胞中诱导类似训练免疫的表观遗传特征；抑制MLL1等组蛋白甲基转移酶可显著削弱实验模型中的训练免疫，全基因组染色质可及性图谱也揭示了训练单核细胞中疾病特异性的增强子景观。这些结果凸显了表观遗传机制在训练免疫中的核心地位。
2.4 mTOR–HIF-1α——训练免疫的中枢枢纽
mTOR–HIF-1α信号轴整合代谢状态、环境刺激与基因调控，构成训练免疫的中枢枢纽。mTOR激活可稳定HIF-1α，从而促进糖酵解、炎症基因表达及炎性体活化；例如TREM-1可通过该通路增强NLRP3活性。在β-葡聚糖模型中，抑制mTOR可显著降低训练免疫相关的代谢表型。值得注意的是，HIF-1α也对mTOR存在反馈调控，形成复杂的双向回路。雷帕霉素等mTOR抑制剂可阻断类训练免疫反应，提示其潜在的未来治疗价值。
2.5 训练免疫的病理生理意义
训练免疫可增强宿主抗感染能力，但在慢性或系统性疾病中可能加剧炎症反应。例如在肝病与牙周炎共病模型中，肝脏来源的PAMPs通过“肝-骨髓轴”全身播散，诱导远端髓系细胞形成统一的促炎训练状态，从而维持牙周等组织的持续炎症。动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮等疾病中也观察到类似现象，提示训练免疫可能是驱动多器官炎症协同的基础机制之一。
2.6 训练免疫与免疫耐受：关键区分
应用训练免疫框架时需审慎界定其概念边界及其与免疫耐受的关系。首先，训练免疫是一个涵盖多种现象的统称：β-葡聚糖诱导的保护性训练（通过dectin-1/RAF1通路）与持续性LPS或牙周PAMPs驱动的适应不良、促炎记忆（通过TLR4/MyD88/NF-κB通路）存在本质差异，混淆二者可能误导治疗方向。其次，训练免疫与免疫耐受（内毒素耐受）并非二元对立，而是动态谱系的两端。在慢性肝病中，长期低度内毒素血症可能同时诱导库普弗细胞耐受与骨髓祖细胞训练；肝硬化患者可出现混合表型——IL-1β呈高反应性（类似训练免疫），而TNF-α与HLA-DR表达受抑（类似耐受）。若忽视这种共存关系，单纯靶向训练免疫可能无意中强化耐受，损害宿主防御。第三，现有生物标志物缺乏特异性。常被引用的训练免疫标志H3K4me3富集也可见于短暂激活，且在不同细胞类型中持续时间各异。若无标准化阈值，极易导致表观遗传数据的解读偏差。未来研究必须解析训练-耐受谱系，并验证细胞类型特异性的特征谱，而非不加区分地套用训练免疫概念。
3 肝病中的训练免疫
肝脏作为免疫耐受的重要器官，在代谢产物与炎症信号等持续刺激下可转变为促炎记忆状态，加剧组织炎症，这一过程在慢性病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、肝硬化及肝细胞癌的发生发展中起关键作用，连接局部肝脏病变与全身炎症反应。
3.1 慢性肝炎与训练免疫
慢性乙型肝炎（CHB）等慢性肝炎由病毒持续感染引起，全球每年超80万人死于HBV感染相关的肝衰竭与肝细胞癌。在此病理背景下，原本具有保护作用的训练免疫可能发生失调，转化为组织损伤驱动因素。慢性肝炎患者常存在持续性低度全身炎症，除适应性免疫应答外，先天免疫系统的长期改变在其中扮演重要角色。病毒抗原的持续存在可能异常“训练”先天免疫系统。部分研究显示CHB患者单核细胞受刺激后可产生更高水平的细胞因子，但直接证明经典训练免疫特征（如对无关刺激的增强二次反应并伴有H3K4me3富集）的证据仍有限，其究竟是真正的持久先天免疫记忆还是持续的抗原驱动激活，尚需正式验证。病毒抗原对TLR信号的持续激活可能为先天免疫重塑提供基础，但CHB患者单核细胞中是否存在符合训练免疫定义的代谢与表观遗传特征仍待确立。这种异常的训练免疫建立可能是维持慢性肝炎炎症微环境的关键因素，理论上，这种过度放大的先天免疫反应可通过长期释放炎症介质直接或间接加重肝细胞损伤与纤维化进程，还可能影响肝内库普弗细胞功能，干扰肝脏再生修复能力，最终影响疾病预后。然而研究结果并不一致，部分研究报道CHB单核细胞呈类训练免疫高反应性，另一些研究则报告免疫耗竭或耐受，尤其在高病毒载量患者中更为明显。决定平衡偏向训练免疫还是耐受的因素（如抗原浓度、共刺激信号、宿主遗传背景）尚不清楚。训练免疫的异常激活不仅影响慢性肝炎的炎症反应，还可能显著影响抗病毒治疗效果与结局。重要的是，即使核苷类似物成功抑制病毒，CHB患者的单核细胞功能缺陷（包括吞噬功能受损与细胞因子产生改变）仍可持续存在，提示适应不良的先天免疫记忆可能未完全逆转，并在停药后继续推动疾病进展。目前尚无法明确这是否属于伴有糖酵解转换与H3K4me3富集的持久训练免疫、伴有HLA-DR与TNF-α受抑的免疫耐受，或是肝硬化中描述的混合表型，这一不确定性直接关乎治疗策略选择：真正训练免疫可能适用表观遗传调节剂，而耐受逆转则需要不同的干预手段。此外，这种持续存在的炎症环境可能改变肝脏免疫微环境，阻碍病毒彻底清除，增加临床缓解的难度。
3.2 代谢功能障碍相关脂肪性肝病与训练免疫
MASLD是全球最常见的慢性肝病，涵盖从单纯性肝脏脂肪堆积到伴炎症与纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH）。尽管脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗被公认为MASLD的核心驱动因素，近期研究提示，由训练免疫介导的、具有“记忆”特征的先天免疫系统功能重塑也可能参与肝脏脂毒性微环境的形成与维持。但训练免疫是在脂质代谢紊乱、胰岛素信号异常、脂毒性及肠道菌群改变等复杂网络背景下发挥作用，其在人类研究中相对于这些已确立机制的贡献比例仍有待量化。MASLD与训练免疫的交汇点在于代谢-免疫界面：MASLD患者体内的脂毒性物质可通过TLR4/MyD88/NF-κB信号轴诱导骨髓造血祖细胞发生表观遗传重编程，导致外周单核细胞持续表达促炎细胞因子。MASLD肝脏中已证实存在持续性LPS暴露，这可能通过TLR4/NF-κB通路激活巨噬细胞，其方式符合训练免疫特征，并可能驱动肝内炎症与纤维化。动物模型也证实，肝脏促炎性细胞浸润与全身性先天免疫激活相关，但这是否明确反映符合中枢训练免疫定义的骨髓造血重编程仍需进一步研究。更重要的是，训练免疫可能作为多种“代谢-免疫桥梁”之一，与直接脂毒性激活、内质网应激及适应性免疫应答共同作用，推动MASLD向NASH进展。在NASH中，代谢应激可将巨噬细胞重塑为训练免疫表型，这些“受过训练”的细胞分泌TGF-β等促纤维化因子，将代谢紊乱与纤维化联系起来。需要特别注意的是，大多数小鼠MASLD模型采用短期高脂饮食（8–16周）即可诱导显著的训练免疫特征，而人类MASLD通常历经数十年发展；小鼠与人类髓系细胞在糖酵解储备与表观遗传动力学上存在差异，脂毒性代谢物能否在人类造血干细胞中诱导持久的H3K4me3富集仍无定论——现有证据多来自外周单核细胞检测，其结果可能反映的是持续炎症而非真正的中枢记忆。
3.3 肝硬化与训练免疫
肝硬化是各类病因导致的慢性肝病终末阶段，以持续组织损伤、异常修复及进行性纤维化为特征，最终引发肝功能衰竭与门静脉高压。除关注肝细胞损伤与肝星状细胞活化外，由训练免疫建立的先天免疫系统持久炎症记忆也可能在肝硬化的启动与进展中发挥重要作用。临床研究为此提供了直接证据：肝硬化患者外周血单核细胞经LPS刺激后，分泌的TNF-α、IL-6与IL-1β水平显著高于健康对照；值得注意的是，单核细胞高反应性在肝移植后仍可持续数月，虽然这种时间持久性与中枢编码记忆相符，但也不能排除持续内毒素血症、免疫抑制剂效应或同种异体反应等替代解释，仅凭持久性本身无法证明存在造血干细胞层面的重编程。一项前瞻性队列研究证实了该指标的预后价值：基线单核细胞高反应性是代偿期肝硬化患者一年内首次失代偿事件以及肝移植或肝病相关死亡的独立预测因素，且其预测价值独立于传统肝功能指标与门静脉高压严重程度。持续性肠道细菌移位导致的内毒素血症被认为是诱导与维持训练免疫的关键起始因素。持续门脉LPS通过TLR4/MyD88/mTOR-HIF-1α轴驱动单核细胞发生代谢与表观遗传重编程，导致琥珀酸积累及炎症基因启动子区H3K4me3沉积。动物研究提示，代谢重编程可能是损伤停止后肝脏炎症持续的基础：在啮齿类纤维化模型中，抑制糖酵解（如使用2-脱氧葡萄糖）可减少巨噬细胞活化并降低胶原沉积，支持“代谢记忆”存在于肝脏髓系细胞并推动纤维化进展的观点，但该现象是否代表表观遗传层面的真正训练免疫仍需正式验证。初步临床前研究显示了靶向训练免疫关键节点的治疗潜力：在饮食诱导的NASH相关肝纤维化小鼠模型中，DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷或组蛋白甲基转移酶抑制剂MI-2可有效逆转肝星状细胞与巨噬细胞的异常表观遗传修饰。虽然肝星状细胞不属于先天免疫细胞，严格意义上不属训练免疫范畴，但这些发现提示代谢-表观遗传重编程的逻辑可能在同一纤维化肝脏疾病的不同细胞类型间共享。尽管目前缺乏针对肝硬化患者的专门临床试验，但来自卡介苗复种等结核病疫苗研究的间接证据表明，表观遗传重编程可在人体内持续至少3个月，为探索类似干预策略提供了初步支持。结合物种特异性糖酵解储备与表观遗传动力学差异、训练-耐受谱系以及小鼠模型与人类之间纤维化记忆动力学的差异，直接转化应用需谨慎，并应重视患者分层。
3.4 肝细胞癌与训练免疫
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，超过80%的病例发生在肝硬化患者中。除HBV/HCV感染、饮酒及代谢功能障碍相关脂肪病等传统危险因素外，部分患者可不经历典型肝硬化阶段直接发展为HCC，提示存在驱动致癌过程的持续性低度炎症。训练免疫假说为此提供了新视角：当具有长期记忆的先天免疫细胞浸润肝脏微环境时，可能引发持续炎症、氧化应激与基因组不稳定性，从而促进HCC发生。人群流行病学研究为这一关联提供了重要线索：大型参与者队列研究显示，基线高敏C反应蛋白水平升高者HCC风险显著增加；欧洲EPIC队列研究也表明，外周血IL-6水平升高与HCC风险上升相关。尽管高敏C反应蛋白与IL-6是兼容训练免疫表型的下游效应分子，但这些急性期反应物缺乏训练免疫特异性，因为它们同时也反映肝细胞应激、脂肪组织炎症及非训练免疫通路。值得注意的是，尚无研究直接评估患者单核细胞中的训练免疫特异性表观遗传标记。因此，人群层面数据支持慢性炎症在肝癌发生中的作用，但不能作为先天免疫记忆的替代证据。与第2.3节及第4.2节描述的全身性训练一致，低剂量肠道来源LPS可训练髓系细胞，这些细胞通过CCR2轴被招募至肝窦，并与库普弗细胞协同创造促肿瘤微环境。该微环境通过多条途径促进HCC：一方面，持续NF-κB信号与NLRP3炎性体激活导致肝细胞氧化DNA损伤与突变累积，并通过IL-1β/IL-17轴激活肝星状细胞，加速纤维化-肝硬化-HCC序列进展；另一方面，受过训练的库普弗细胞大量分泌TGF-β1，抑制CD8+T细胞的IFN-γ产生，帮助潜在突变的肝细胞克隆逃避免疫监视。动物实验支持这一观点：接受反复低剂量LPS攻击的高脂饮食小鼠出现持续性肝脏NLRP3表达、脂质沉积与促炎单核细胞浸润；使用IL-1受体拮抗剂干预可显著减轻肝内肿瘤进展，提示阻断训练免疫触发的过度炎症可能是HCC预防的新策略。但需谨慎解读，因为训练免疫并非固有地促肿瘤：BCG诱导的训练免疫在某些模型中可增强抗肿瘤免疫监视并减少HCC复发，其在HCC中的净效应很可能取决于训练剂量、时机及同时存在的适应性免疫状态。
3.5 其他肝病与训练免疫
除上述主要慢性肝病外，训练免疫的作用还延伸至多种其他肝脏病变。在这些疾病中，训练免疫是一把“双刃剑”，其功能可在原发性致病驱动（如自身免疫性与酒精性肝病）与提供关键保护性记忆（如特定急性病毒或寄生虫感染）之间摆动。训练免疫在这类疾病中的主要作用、关键机制及参考文献已在文中汇总。
4 牙周炎中的训练免疫
4.1 牙周炎的流行病学与免疫失衡机制
牙周炎是由牙菌斑细菌引起的慢性炎症性疾病，导致牙龈、牙周韧带及牙槽骨等牙齿支持结构进行性破坏，最终引起牙齿松动与脱落。全球约50%的成年人受其影响，其中10%–15%为中度至重度牙周炎。除口腔卫生不良外，吸烟与糖尿病是公认的危险因素。牙周炎不仅是成人失牙的首要原因，还通过升高全身炎症负荷，增加心脑血管疾病易感性并干扰糖尿病管理。训练免疫日益被认为是疾病进展的机制之一，与生物膜直接组织破坏、适应性Th17/Treg失衡及遗传易感因素共同作用。牙菌斑微生态失调后，病原体及其毒力因子可通过溃疡的牙龈上皮进入循环，持续诱导髓系细胞发生表观遗传重编程与代谢重塑，使先天免疫细胞获得长期的应答能力增强。这一过程可能在牙周组织中导致IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎细胞因子过量产生并扩散至全身，还可能促使骨髓造血干细胞谱系偏移，建立自我强化的“炎症记忆”回路。若该过程确由训练免疫驱动，不仅会加速局部牙槽骨吸收，还会增加全身炎症负荷，从而作为假定的免疫节点连接局部牙周病变与全身炎症，可能参与疾病的慢性化与系统性影响。
4.2 牙周炎中训练免疫的机制
微生物侵袭与宿主免疫反应（尤其是训练免疫导致的持续炎症）共同促进牙周炎的发生发展。通过表观遗传重编程与代谢改变，训练免疫赋予先天免疫细胞持久“记忆”，在局部牙周组织及全身范围内维持炎症与组织损伤。
4.2.1 局部炎症维持与组织破坏
在局部牙周环境中，牙龈卟啉单胞菌等关键病原体的脂多糖等毒力因子可诱导牙龈成纤维细胞等基质细胞表现出训练免疫特征：表观遗传水平上，炎症基因增强子区域富集激活型组蛋白标记H3K4me1；代谢层面出现向糖酵解倾斜的转变；功能层面则表现为IL-6、TNF-α等促炎细胞因子分泌显著增加。这些变化共同维持牙周袋内的持续炎症微环境，并通过破骨细胞活化等机制促进牙槽骨吸收。值得注意的是，组蛋白甲基转移酶抑制剂与PI3K通路抑制剂已在实验中有效逆转这一训练免疫表型，为临床干预提供了潜在靶点。除组蛋白修饰外，牙周病原体来源的LPS已被证实可激活牙龈成纤维细胞中的PI3K/AKT/mTOR信号轴；西方饮食诱导炎症的系统模型中也有涉及NLRP3依赖性先天免疫重编程的平行机制。炎症牙周组织中已检测到琥珀酸积累，这与训练免疫的核心代谢-表观遗传回路相符。但几乎所有牙周炎中训练免疫的机制研究均采用牙龈卟啉单胞菌LPS在体外刺激细胞系，揭示的是短暂变化而非持续数周的“记忆”；直接证据证明牙周病原体在体内训练人类牙龈驻留巨噬细胞或造血干细胞的资料仍然缺乏。
4.2.2 全身炎症与共病关联
牙周炎的影响远超口腔局部。通过诱导骨髓造血干/祖细胞发生持久表观遗传重编程，它可系统性加剧全身炎症水平，从而与多种共病的发病机制紧密相连。这一过程导致功能过度活跃的髓系细胞过量产生。当这些“预激活”细胞进入循环后，不仅加重牙周组织破坏，还会浸润远处器官。例如，过度活化的单核细胞易于分化为巨噬细胞并摄取脂质，这一过程与动脉粥样硬化发生机制相符；其分泌的TNF-α还可能干扰胰岛素信号，恶化糖尿病病情。此外，牙龈卟啉单胞菌的肽酰基精氨酸脱亚胺酶可对宿主蛋白进行瓜氨酸化，生成自身抗原，增加类风湿关节炎风险。因此，通过训练免疫机制系统性改变宿主免疫状态，牙周炎在心血管疾病、糖尿病与类风湿关节炎等共病的病理联系中发挥关键驱动作用。多项证据支持牙周炎的全身性训练作用：Li等人的标志性研究表明，小鼠牙周炎可诱导骨髓造血干/祖细胞发生持久表观遗传重编程，其特征为促炎基因启动子区H3K4me3富集，且将这些受过训练的造血干/祖细胞过继转移至初始受体可重现全身炎症。在人类中，牙周炎患者在局部治疗成功后，循环单核细胞对TLR2与TLR4配体的反应性仍持续升高，提示可能已建立持续的先天免疫重塑。此外，靶向抗生素疗法清除牙龈卟啉单胞菌可在动物模型中部分逆转训练免疫表型，表明训练免疫至少具有可逆性。
4.2.3 中性粒细胞功能持续增强
中性粒细胞作为牙周组织的最初防御细胞，在训练免疫过程中表现出显著的功能改变。研究表明，牙周炎患者外周血中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网及产生活性氧的能力明显增强。这种功能亢进状态与训练免疫相关表观遗传修饰的积累密切相关，使细胞处于“预激活”状态。虽然这可能增强病原体清除能力，但过度活化的中性粒细胞不可避免地通过释放大量蛋白水解酶与活性氧，加剧免疫介导的牙周结缔组织与骨破坏，形成组织破坏逐步加重的正反馈循环。然而，短寿命中性粒细胞中的训练免疫概念仍在发展中，表观遗传记忆与持续骨髓教育的相对贡献仍有待阐明。
4.2.4 牙周炎中训练免疫的核心分子证据
综上，多条证据支持训练免疫是牙周炎中一个合理的机制：第一，牙龈卟啉单胞菌LPS可诱导牙龈成纤维细胞与单核细胞中IL-6、TNF-α的增强子区域发生持久的H3K4me3与H3K27ac富集；第二，该表观遗传重塑通过PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α代谢轴介导，糖酵解增强与琥珀酸积累是其功能标志；第三，来自牙周炎患者或动物模型的受过训练的细跑对无关刺激（如低剂量LPS或具核梭杆菌）表现出增强的二次反应，符合训练免疫的操作定义；第四，将牙周炎小鼠的受过训练的造血干/祖细胞过继转移可在初始受体中重现全身高炎症状态，支持因果解释。这些数据共同提示，牙周炎不仅是一种局部破坏性病变，还可能是一种全身性免疫训练刺激。
4.3 治疗前景与转化意义
训练免疫概念的引入为牙周炎防治提供了超越传统“菌斑控制”的新范式。目前靶向训练免疫的干预策略主要围绕逆转核心表观遗传与代谢重编程展开。例如，组蛋白甲基转移酶抑制剂（如靶向MLL1）与PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂已在体外模型中显示出有效拆解牙周来源细胞（如成纤维细胞）训练免疫表型并减少其促炎细胞因子分泌的作用。在代谢层面，使用糖酵解抑制剂（如2-脱氧葡萄糖）或线粒体功能调节剂有望逆转参与训练免疫维持的Warburg效应，从而降低持续性炎症输出。更具转化潜力的策略在于重新评估与再利用现有疗法。基础研究与临床观察提示，有效的非手术牙周治疗不仅清除局部菌斑生物膜、消除训练免疫的初始触发因素，还可能通过降低全身炎症水平间接促进免疫细胞表观遗传状态的“重置”。此外，一些用于系统性疾病药物（如二甲双胍与他汀类药物）因兼具代谢调节与轻度抗炎特性，被推测可能缓解训练免疫状态，但它们在人体中直接逆转训练免疫的能力仍有待验证。然而，将训练免疫理论转化为临床实践仍面临挑战。首要问题是缺乏评估牙周组织或循环免疫细胞在体内“训练”状态的特异性生物标志物。未来研究应聚焦于发现并验证临床可检测的标志物，如特定组蛋白修饰谱、代谢物谱或功能性免疫指标。同时，靶向训练免疫的精准干预必须谨慎权衡全身免疫调节的潜在风险。如何在减弱有害炎症记忆的同时保留机体正常的抗感染防御能力，是未来药物开发必须审慎考虑的关键平衡点。此外，关于牙周治疗逆转训练免疫的临床数据存在矛盾：部分研究显示洁治与根面平整可改善MASLD患者的肝酶水平，另一些研究则报告循环IL-6或单核细胞反应性并未降低。这提示已建立的训练免疫可能对单纯局部干预具有抵抗性，未来试验可能需要依据基线训练免疫状态对患者进行分层。例如，具有高可逆性代谢标志物（琥珀酸升高、早期MASLD）的患者可能对单纯牙周治疗有反应，而具有低可逆性表观遗传标记（持续性H3K4me3、晚期纤维化）的患者可能需要联合表观遗传调节剂与牙周干预。
5 肝-肠-免疫-口腔轴：训练免疫介导的共病机制
5.1 概念框架
“肝-肠-免疫-口腔轴”在此被提议为一个涉及肝脏、肠道、免疫系统与口腔的假设性病理生理网络，通过全身炎症与免疫记忆相互连接。训练免疫被假定为该轴内实现“炎症记忆”全身性传播与维持的核心机制。迄今为止，该模型是通过整合独立实验系统、遗传学模型与关联性临床观察构建而成；尚无单一研究在一个队列或实验设计中同时捕获该轴的所有四个节点。
5.2 前向通路：肝病→全身性训练免疫→牙周炎
慢性肝病可能通过诱导全身性炎症状态（可能由训练免疫介导）促进牙周炎发生，这一过程始于肝-肠轴功能障碍。肝功能不全与门静脉高压协同破坏肠道屏障，导致细菌移位与持续性低度内毒素血症，使得LPS等PAMPs持续进入血流。同时，循环代谢物如氧化三甲胺
