血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKIs）相关手足皮肤反应（Hand-foot Skin Reaction, HFSR）的基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的药物警戒研究

《Frontiers in Medicine》：Hand-foot skin reaction associated with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: a FAERS-based pharmacovigilance study

　　

摘要： 引言：手足皮肤反应（Hand-foot Skin Reaction, HFSR）是血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, VEGFR-TKIs）常见且可致剂量调整的皮肤毒性，常影响治疗连续性及疗效。 方法：研究人员对美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）数据库（2004年第1季度至2025年第2季度）报告进行药物警戒学分析。经标准数据清洗后，采用报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）、比例报告比（Proportional Reporting Ratio, PRR）、多重伽马泊松收缩量法（Multi-item Gamma Poisson Shrinker, MGPS）及贝叶斯置信传播神经网络法（Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN）进行不成比例性分析，量化11种VEGFR-TKIs与HFSR的关联信号。同时评估患者人口学特征、发生时间（time-to-onset）及临床结局。 结果：共分析8668份HFSR报告，其中8种VEGFR-TKIs在四种算法下均呈阳性HFSR信号，索拉非尼（sorafenib）和瑞戈非尼（regorafenib）的不成比例性更显著。HFSR中位发生时间为16天，多数药物呈早期失效模式（early failure pattern）。亚组分析显示女性患者信号更强且中位发生时间（14天）早于男性（17天）。住院为最常报告的严重结局。 结论：该项大样本分析证实VEGFR-TKIs与HFSR显著相关，不同药物间报告信号值存在差异。治疗初始数周内需进行主动、个体化的监测，以管理这一有临床影响的毒性。

该研究发表于《Frontiers in Medicine》。

【研究背景与意义】

血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, VEGFR-TKIs）是肿瘤靶向治疗的重要药物，可通过竞争性结合酪氨酸激酶阻断磷酸化从而抑制VEGFR信号通路下游激活，进而抑制肿瘤新生血管生成，广泛用于肺癌、肝细胞癌、结直肠癌及肾细胞癌等实体瘤治疗。但VEGFR-TKIs可引起多系统不良反应，其中手足皮肤反应（Hand-foot Skin Reaction, HFSR，亦称手足综合征Hand-Foot Syndrome, HFS；掌跖红斑感觉异常Palmar-Plantar Erythrodysesthesia, PPE）是最常见且具临床挑战性的皮肤毒性，表现为手掌足底感觉异常、水肿、红斑甚至溃疡与角化过度，多发生于治疗最初数周，严重时需减量或停药，影响患者生活质量与治疗依从性。既往HFSR相关研究多局限于临床试验或荟萃分析，缺乏上市后大规模真实世界人群的全面分析。为此，研究人员利用全球最大自发报告数据库——FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS），对11种VEGFR-TKIs相关的HFSR开展大样本药物警戒信号挖掘与流行病学特征分析，旨在量化各药物与HFSR的关联强度、明确发生时间及高危人群特征，为临床早期监测与个体化管理提供依据。

【主要关键技术方法】

研究人员提取FAERS数据库（2004年Q1–2025年Q2）中11种VEGFR-TKIs（sorafenib、regorafenib、cabozantinib、sunitinib、axitinib、lenvatinib、vandetanib、pazopanib、fruquintinib、tivozanib、ponatinib）作为首要怀疑药物（Primary Suspect, PS）的报告，按FDA指南去除重复记录，采用《药事管理活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）v27.1首选语（Preferred Term, PT）标准化不良事件。信号检测采用四种不成比例性算法：报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）、比例报告比（Proportional Reporting Ratio, PRR）、贝叶斯置信传播神经网络法（Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN）计算信息分量（Information Component, IC）及多重伽马泊松收缩量法（Multi-item Gamma Poisson Shrinker, MGPS）计算经验贝叶斯几何均值（Empirical Bayes Geometric Mean, EBGM）。发生时间（time-to-onset）以首次用药日至HFSR报告日间隔计算，采用Weibull分布模型判定不良事件发生模式（早期失效模式β<1且95%CI上限<1；磨损失效模式β>1且95%CI下限>1；随机失效模式95%CI含1）。分析患者人口学、肿瘤适应证、合并用药、结局（死亡/住院/危及生命/致残）及性别年龄亚组信号差异。

【研究结果】

3.1 临床特征（Clinical characteristics）

研究人员从FAERS中筛选出8668例VEGFR-TKI相关HFSR报告。男性占61.5%（n=5328），女性占32.6%（n=2830），除lenvatinib外男性比例均更高；年龄以18–64岁（38.4%）和≥65岁（39.2%）为主；报告主要来源于美国（37.7%）、日本（32.4%）、中国（5.1%）；主要报告者为医师（47.6%）；原发适应证为肝癌、肾癌、胃肠肿瘤及甲状腺癌；常用合并药为氨氯地平及其他降压药、免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）；合并不良事件常见于皮肤、心血管、胃肠及肝胆系统。结论：HFSR报告人群年龄分布广，男性多于女性，主要治疗适应证符合药物获批用途。

3.2 不良事件信号计算与亚组结果（AE signal calculation and subgroup results）

除ponatinib（n=2）、vandetanib（n=11）、tivozanib（n=34）因样本量过小外，其余8种VEGFR-TKIs在四种算法下均检出HFSR阳性信号，sorafenib和regorafenib的ROR超出总体阈值。性别亚组中除vandetanib外，所有VEGFR-TKIs女性患者ROR高于男性；年龄亚组中除vandetanib外，<65岁患者ROR高于≥65岁患者。结论：sorafenib与regorafenib与HFSR关联性最强，女性和<65岁人群报告不成比例性更显著。

3.3 发生时间与结局结果（Time-to-onset and outcome results）

2928例（33.78%）有完整发生时间数据的HFSR患者中，总体中位发生时间为16天（四分位距Interquartile Range, IQR：7–42天）。sorafenib和regorafenib最早（中位11天），sunitinib和ponatinib最晚（中位57天）。女性中位发生时间14天（IQR 7–40天）早于男性17天（IQR 7–44天）；≥65岁组15天略早于<65岁组16天。Weibull模型显示大多数VEGFR-TKIs的HFSR符合早期失效模式（形状参数β<1且95%CI上限<1）。结局分析中住院最常见，lenvatinib住院率最高（80.58%），sorafenib死亡率占比最高（41.93%）。结论：HFSR多发生于治疗早期（约2周），女性稍早，多呈早期失效模式；不同药物严重结局构成存在差异。

【讨论与结论总结】

讨论指出本研究弥补了VEGFR-TKI相关HFSR在真实世界大样本药物警戒分析的不足。sorafenib和regorafenib为低选择性多靶点VEGFR-TKIs，其强HFSR信号可能与"脱靶效应（off-target effects）"——即同时抑制血小板衍生生长因子受体（Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR）家族、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR）家族、RET及RAF激酶等，干扰掌跖受压部位微血管修复机制——以及角质形成细胞中药物蓄积（如通过有机阴离子转运体6）有关。女性及<65岁人群更高ROR可能反映药代动力学、皮肤生理差异或报告偏倚。局限性包括FAERS自发报告系统的漏报与报告偏倚、缺乏暴露分母故无法计算真实发生率、缺失剂量及病程信息、发生时间数据不完整等，结论属假设生成性质需前瞻性队列验证。

结论翻译：本研究利用FAERS数据量化了VEGFR-TKIs与HFSR的强关联，sorafenib和regorafenib在所评估药物中显示最强的报告不成比例性。女性患者呈现更强的报告不成比例性，提示性别可能是影响HFSR报告模式的因素。HFSR中位发生时间约为16天，多数病例符合早期失效模式。研究结果强调在临床实践中尤其于治疗初始数周内，需对该剂量限制性毒性进行早期监测与个体化预防策略。