Notch2信号通路：乳腺癌细胞在骨髓中休眠的关键驱动因素

乳腺癌仍是全球医学界面临的一项重大挑战。这主要是因为乳腺癌细胞具有潜伏数年后才引起复发的特性。近日，意大利拉奎拉大学等机构的研究人员发现了新的分子通路，可调控乳腺癌细胞在骨骼中的休眠状态。

　　

乳腺癌仍是全球医学界面临的一项重大挑战。这主要是因为乳腺癌细胞具有潜伏数年后才引起复发的特性。即使在原发肿瘤成功治疗数十年后，复发仍然有可能发生。

这是由于少量癌细胞转移到骨髓后，长期处于休眠或不活跃状态，之后它们最终“苏醒”，并在骨骼及其他器官中迅速形成继发性肿瘤。

科学家们早就知道骨髓为这些休眠的癌细胞提供了一个庇护所，但这些细胞得以存活的具体机制仍不甚明了。

近日，意大利拉奎拉大学等机构的研究人员发现了新的分子通路，可调控乳腺癌细胞在骨骼中的休眠状态。这项研究成果发表在《Bone Research》杂志上。

骨髓中存在特殊的微环境（niches），这些区域有助于调节干细胞的行为。骨内膜微环境便是其中之一，它位于骨表面附近，含有成骨细胞。之前的研究表明，这些微环境可能会庇护休眠的癌细胞，但其背后的机制尚不清楚。

在这项研究中，研究人员发现乳腺癌细胞似乎会模仿健康干细胞的某些特性，以便在这些具有保护作用的骨髓环境中生存。

通讯作者、拉奎拉大学的Anna Teti教授表示：“我们发现，乳腺癌细胞能够利用骨髓中维持健康干细胞的那一套保护系统。这使得癌细胞得以隐匿，并有可能在数年后重新激活。”

为了探究背后的分子机制，研究人员分析了两种信号蛋白：Notch1和Notch2。信号蛋白帮助细胞与周围环境沟通，并调控重要的细胞功能。研究团队发现，尽管这两种蛋白质都存在于乳腺癌细胞中，但Notch2在细胞休眠中起主导作用。

通过结合成像分析、基因表达分析等实验，研究人员发现，Notch2高表达的乳腺癌细胞在与骨内膜微环境中的成骨细胞相互作用时，细胞分裂速度明显减慢，这是细胞休眠的关键特征。而Notch1高表达的细胞则没有表现出类似的休眠行为。

研究团队随后开展了RNA测序分析。他们发现，在富含Notch2的细胞中，参与细胞生长和分裂的基因活性较低，而与造血干细胞相关的基因则被激活。具体来说，休眠的癌细胞高表达CXCR4、CD34和TIE2，这些基因有助于干细胞在骨髓微环境中存活。

进一步的实验表明，CXCR4或TIE2高表达的细胞在小鼠体内形成的骨肿瘤数量更少且体积更小，表明癌症扩散受到抑制。

“这是一个特别有趣的现象，因为它表明癌细胞可以获得干细胞样特性，从而逃避治疗并在体内长期存活，”Teti教授指出。

重要的是，Notch2高表达的细胞激活了被称为未折叠蛋白反应的应激反应通路，这有助于细胞在应激条件下存活。这些细胞还表现出PERK、ATF4、CHOP和CD177等分子水平升高。

CD177是一种新发现的与休眠乳腺癌细胞相关的标志物。值得注意的是，CD177高表达的细胞同时表现出高水平的Notch2和CXCR4表达，细胞增殖能力降低，并且与患者生存结局的改善相关。

这些结果证实了Notch2在SNO介导的细胞休眠中的重要性，并发现了与骨转移性乳腺癌的细胞静息状态相关的新通路。

研究发现，Notch2、CXCR4、CD177和应激反应通路是休眠的关键调控因子，这有助于开发新疗法来清除休眠癌细胞或阻止其重新激活，从而显著降低乳腺癌患者的复发风险。