Nature Medicine：阿尔茨海默病中的一个关键转折点

　　

比利时VIB脑疾病研究中心、鲁汶大学和丹麦Muna Therapeutics公司的研究人员发现了一种关键的生物学转变，该转变可能决定了阿尔茨海默病病理特征是否会导致痴呆。

研究团队对认知功能下降和认知功能正常的老年人以及认知功能仍保持健康的百岁老人的脑组织进行了研究，鉴定出与疾病进展和韧性相关的细胞程序和免疫细胞状态。

这项研究成果于6月4日发表在《Nature Medicine》杂志上，表明小胶质细胞的变化是重要的转折点，这有望成为未来阿尔茨海默病治疗的重要靶点。

阿尔茨海默病影响着全球超过5500万人，其特征是β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结在大脑中积累。然而，这些病理特征与痴呆症之间的关系并不简单：有些人即使存在斑块和缠结，认知功能仍保持正常。

科学家们认为，答案在于不同脑细胞对这些蛋白质的反应。其中最重要的参与者之一是小胶质细胞，其活性会随着疾病的进展而发生显著变化。了解这些细胞反应，或许能揭示为何有些人对阿尔茨海默病具有抵抗力，同时有助于发现新的治疗靶点。

通过比较痴呆症患者及健康百岁老人的大脑，研究人员发现了与抵抗阿尔茨海默病相关的独特小胶质细胞反应，为大脑如何抵御这种疾病的影响提供了新见解。

共同通讯作者、VIB脑疾病研究中心的Mark Fiers教授指出：“更好地了解大脑如何抵抗这种疾病，将为开发神经退行性病变和痴呆症的预防疗法开辟新途径。”

为了探究这种韧性，研究团队整合了空间转录组学分析和单细胞测序技术，鉴定出六个不同的组织区域，分别代表阿尔茨海默病进展的不同阶段。研究发现，在与β-淀粉样蛋白斑块相关的区域以及与tau蛋白病理和神经退行性病变相关的区域之间，存在一个关键的转折点。 

这一转变伴随着小胶质细胞的显著变化。在疾病早期，小胶质细胞呈现出与淀粉样斑块相关的炎性状态。随后，它们转变为一种独特的抗原呈递状态，这种状态与tau蛋白病理的出现同时发生。

研究结果表明，这种细胞的转变可能是决定阿尔茨海默病病理是否进展为痴呆的关键步骤。

研究还发现，对抗阿尔茨海默病的韧性可通过不同的生物学机制产生。一些八旬老人虽然体内积累了β-淀粉样斑块，但并未出现痴呆症状，他们表现出早期小胶质细胞反应，但并未转变为与疾病进展相关的后期免疫状态。

百岁老人则表现出不同的模式。尽管他们激活了后期的小胶质细胞程序，但这种反应与tau蛋白的积累无关。

换句话说，在某些个体中与神经退行性病变相关的细胞状态，在另一些个体中似乎并未引发有害影响。这些发现表明，韧性不仅仅是缺乏病理特征，更是大脑改变了其应对方式。

这些见解有助于指导更精准疗法的开发。一些旨在维持早期小胶质细胞反应并参与小胶质细胞状态转变的分子，可能成为有价值的治疗靶点。此外，在大脑尚未达到转折点时进行干预，可能最为有效。 

共同通讯作者、Muna Therapeutics公司首席科学官Niels Plath表示：“这些发现为靶向小胶质细胞状态（尤其是TREM2等通路）并增强其韧性开辟了新的途径，而不仅仅专注于斑块清除。我们期待继续这项研究，深入了解小胶质细胞状态转变的原因，进而发现延缓或阻止疾病进展的新型治疗方法。”