Cell：生发中心如何在混乱中产生高效抗体？

近日，洛克菲勒大学领导的一项新研究追踪了小鼠体内100多个生发中心内的数千个B细胞，揭示了该系统如何持续产生高效抗体。

　　

在生发中心（GC）内，B细胞迅速发生突变并相互竞争，以产生能与病原体结合得越来越好的抗体。这使得B细胞面临巨大的压力，必须优化单一特性：结合亲和力。

但它们究竟是如何完成这一过程的，至今仍不清楚。由于弱B细胞和强B细胞经常在生发中心共存，科学家们一直在思考，免疫系统是否会暂时保留较弱的细胞，以备它们日后获得有用的突变。

近日，一项新研究追踪了小鼠体内100多个生发中心内的数千个B细胞，揭示了该系统如何持续产生高效抗体。

这项研究结果于6月5日发表在《Cell》杂志上。它颠覆了人们对生发中心功能的长期认知，揭示了其选择性远超以往的想象。

这一发现可能对免疫细胞进化产生深远的影响，并最终指导流感病毒等快速变异病原体的疫苗设计。此外，它还可能为研究进化本身开辟新途径。

共同通讯作者、洛克菲勒大学淋巴细胞动力学实验室主任Gabriel D. Victora表示：“传统的观点认为，生发中心就像一台选择机器，筛选出最好的抗体。”

“但当你仔细观察时，你会发现这是一个几乎完全随机的过程——比抛硬币的概率略高一些——这个过程会重复多次，直到免疫系统能够持续得到正确答案。这更接近于进化的运作方式，而非机器的运作方式。”

研究团队建立了一个系统，其中生发中心完全由B细胞组成，这些B细胞携带了相同的预重排Igh和Igk基因，确保在一开始具有相同的特异性和亲和力。

他们选择了鸡IgY特异性的B细胞受体（BCR）。随后，他们利用多光子显微镜和光激活技术追踪了免疫效率的快速提升过程，并对119个生发中心内的数千个B细胞进行了测序。

基于这些数据，研究团队构建了一个详细的谱系树，展现了不同谱系的B细胞是如何形成的。他们还利用深度突变扫描（DMS）技术构建了一份突变大全，DMS技术将几乎所有可能的氨基酸变化与抗体性能相关联。

借助这一突破，研究团队只需读取细胞的DNA序列，就能确定突变如何影响结合强度和结构稳定性。

共同第一作者、洛克菲勒大学的Ashni Vora表示：“DMS是这项研究中的重大技术突破。有了它，我们只需查看细胞序列，无需制备抗体，就能确定数千种细胞的亲和力。”

研究人员将最终结果比作一场赌场游戏。观察单个B细胞在生发中心内的演变过程，几乎呈现出随机性：一些细胞迅速增殖，另一些细胞消失，甚至一些看似很有希望的突变也以失败告终，仿佛一切都由随机性主宰。

不过他们发现，生发中心的这场游戏并非人为操纵。在赌场里，庄家之所以总是赢，并非因为单局游戏的赔率，而是因为系统中内置了一种轻微的统计偏差，并且这种偏差会重复数千次。

生发中心的运作机制似乎与之类似。每一轮细胞竞争都略微偏向携带有益突变的细胞，而随机性意味着亲和力与成功之间往往关联甚微。但通过在众多生发中心反复进行这种充满噪声且近乎随机的过程，免疫系统最终会产生更强效的抗体。

研究人员还发现，免疫系统更倾向于选择其细胞机制最容易产生的突变，而非那些能产生最强抗体的突变。通过长期追踪B细胞谱系，他们还发现生发中心的选择性远比之前认为的要强，能够迅速清除低效的B细胞。

总的来说，这些发现推翻了关于生发中心如何运作的一些长期观点，并有望为疫苗开发人员提供新工具，引导针对流感和艾滋病毒的抗体进化。