陈玲玲研究员受邀在Nature Chemical Biology发表Q&A专访文章，探讨RNA治疗的挑战与机遇

　　

6月1日，分子细胞卓越中心陈玲玲研究员受邀在国际学术期刊 Nature Chemical Biology 发表题为“Challenges and opportunities in RNA-centered therapeutics”的Q&A专访文章。陈玲玲与法国尼斯化学研究所Maria Duca教授、美国威尔康奈尔医学院Samie Jaffrey教授共同受访，深度探讨了RNA基础研究向临床转化过程中的突破与技术瓶颈，以及新兴技术与跨界合作如何推动RNA药物的临床应用。

访谈中，陈玲玲主要结合其深耕的环形RNA（circular RNA）领域，对RNA疗法的现状与未来进行了前瞻性剖析。她认为，近年来变革性的进展之一是环形RNA疗法。得益于其共价闭环结构，环形RNA天然具有高稳定性和低免疫原性，无需核苷酸修饰即可实现治疗性核酸适配体以及蛋白质的持久表达。此外，结构导向的环形RNA模块化设计与无需蛋白酶的环形RNA自剪接合成技术的突破，正极大推动其从基础研究走向临床应用。提及未来五年的发展，陈玲玲研究员认为，环形RNA在适配体疗法和蛋白质替代疗法两个方面有望超越线性RNA疗法。特别是闭环结构为RNA适配体赋予独特的拓扑结构，显著提升了其靶向结合的亲和力、特异性及半衰期。例如，环形RNA适配体能够特异结合并抑制天然免疫因子（如PKR蛋白）过度激活，从而发挥治疗潜力。

当前，将环形RNA疗法推向临床，在制造工艺（CMC）和组织特异性靶向递送方面仍面临挑战。基于此，陈玲玲提出了四个攻关方向：一是精进制造与分析，扩大无酶环化规模，开发高分辨率分析方法以去除相关杂质；二是优化LNP工艺，在大规模生产中实现对脂质纳米颗粒（LNP）物理特性的精确控制；三是升级靶向递送系统，开发下一代表面功能化LNP或工程化病毒样颗粒（VLPs），突破肝外细胞靶向与内体逃逸难题；四是整合AI与结构生物学，结合AI驱动的计算预测模型与生化解析数据，实现从单纯序列设计到复杂三维RNA折叠的理性设计。

在探讨前沿技术赋能RNA药物研发时，陈玲玲认为单细胞或单分子层面的高分辨率分析（如TIRF显微镜）手段为RNA药物理性设计提供了关键的三维蓝图。她指出，AI正在引发RNA药物开发的范式转变，但目前面临严重的“数据匮乏”瓶颈。因此她呼吁学界通力合作，生成更多的RNA高分辨率结构数据集。此外，她还呼吁资助机构提供5-10年的长周期资金以支持高风险的底层技术创新；同时建立产、学、研、医紧密结合的生态系统，在全球范围内推行共享的RNA分子质量控制标准与开放的RNA数据库。当然，政府的政策支持也极其重要，以确保新型RNA药物能够安全、快速地造福患者。

陈玲玲，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员，首届新基石研究员，尚思科学研究院资深学者。现任核糖核酸功能与应用全国重点实验室主任，中国医学科学院学术咨询委员会学部委员。长期从事RNA生物学研究。曾获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）、上海市自然科学奖一等奖（第一完成人）、国际RNA学会科研中期成就奖、FAOBMB卓越研究奖、HHMI国际研究学者、中国青年科技奖特别奖、全国创新争先奖、中国青年女科学家奖、科学探索奖、谈家桢生命科学创新奖等学术奖励。

陈玲玲实验室网页：https://chenlab-rna.sibcb.ac.cn/chenlab-rna/eindex.html