Immunity & Inflammation | 张泽民院士团队系统梳理肿瘤微环境单细胞研究进展：从细胞亚群、调控网络到免疫治疗

　　

肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞，免疫细胞，基质细胞、血管及神经细胞等共同构成的复杂多细胞生态系统。TME与恶性细胞协同进化，共同影响肿瘤的发生发展、免疫逃逸及治疗响应。近年来，单细胞测序和空间组学技术的快速发展推动癌症研究进入“高维全景认知时代”，一系列肿瘤富集且与治疗预后密切相关的细胞亚群相继被鉴定，为理解TME异质性和免疫治疗响应机制提供了全新视角。

2026年6月5日，北京大学生物医学前沿创新中心张泽民院士、朱琳楠副研究员团队在Immunity & Inflammation发表题为“The cellular actors of the tumor microenvironment: a single-cell atlas perspective on specialized subtypes, coordinated networks, and immunotherapy”的综述文章。该文系统梳理了TME单细胞与空间转录组的最新进展，总结了肿瘤富集细胞亚群及其协同网络，并前瞻性地提出了“虚拟肿瘤”（Virtual tumor）概念，描绘了从TME基础生物学到下一代免疫疗法、再到AI驱动精准免疫治疗的整合路线图。

在淋巴细胞中，CD8? 细胞毒性T淋巴细胞（CTL）是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，能够通过MHC-I识别肿瘤抗原，并依赖穿孔素/颗粒酶杀伤肿瘤细胞，但其在TME中常进入功能耗竭状态。CXCL13? T细胞是兼具预测价值与治疗指导意义的核心群体：CXCL13? 预耗竭CD8? T细胞在多种肿瘤中富集并与免疫检查点阻断（ICB）治疗良好反应性相关；CXCL13? Th1样细胞则呈现"耗竭但激活"的独特状态，可招募B细胞促进三级淋巴结构（TLS）形成。相反，TNFRSF9? 调节性T细胞（Treg）具有更强的免疫抑制活性，是TME中重要的免疫抑制屏障。除T细胞外，B细胞和NK细胞也在肿瘤免疫生态中发挥重要作用。肿瘤相关B细胞（TAAB；FCRL4?）高表达MHC-II和共刺激分子，与较好预后以及ICB响应相关。肿瘤相关NK细胞（TaNK；DNAJB1+）则表现为功能失调状态，表达抑制性KIR受体和应激反应相关基因，杀伤能力下降，并与不良预后和PD-1治疗抵抗相关。

在髓系细胞中，SPP1? 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是TME中的重要促肿瘤细胞群，具有促进血管生成、缺氧应答和细胞外基质（ECM）重塑等特征，与不良预后密切相关。CXCL9-SPP1互斥表达定义了关键的巨噬细胞极性轴，其临床预测价值优于传统M1/M2分类框架。LAMP3? 树突状细胞（DC）是一类成熟迁移性DC，表达CCR7、CCL19和CCL21；其中来源于cDC1的亚群还高表达CXCL9和IL-15，与CD8? T细胞浸润和ICB治疗反应性呈正相关。此外，HLA-DR? 抗原呈递中性粒细胞可诱导抗原特异性T细胞反应；抗原呈递肥大细胞（apMC）在三阴性乳腺癌中可促进抗PD-1治疗响应，进一步展现了髓系细胞在TME中的功能多样性。

在基质与神经细胞中，LRRC15? 癌症相关成纤维细胞（CAF）代表终末分化的成纤维细胞谱系，与免疫排斥型肿瘤密切相关，其产生依赖TGF-β信号。内皮细胞中，CXCR4?内皮尖端细胞促进血管生成并与不良预后相关，而肿瘤相关高内皮微静脉和ACKR1? 内皮细胞则促进免疫细胞浸润。值得关注的是，癌症神经科学领域的最新研究发现，由TGFβ诱导的TGFBI?施旺细胞可以促进肿瘤细胞迁移，并与不良预后有关，为理解TME中的神经-免疫-肿瘤互作提供了新的维度。

然而，上述细胞亚群并非独立发挥作用，而是通过空间组织和功能协作形成复杂的多细胞网络（图1）。近年来，“Cell module”和“Immunity hubs”等概念的提出，推动研究者从单一细胞类型视角转向空间上有组织、功能上相互协作、动态协同进化的多细胞单元。肿瘤进展过程伴随着健康多细胞网络的逐步瓦解，以及异常保守肿瘤相关模块的获得。这一认识为理解不同癌症共享的TME重塑轨迹、开发广谱TME靶向治疗策略提供了重要概念基础。

图1. 肿瘤微环境中的细胞多样性及协同网络

尽管如此，现有概念框架仍不足以捕捉TME免疫调控的全部复杂性，因此本综述在AI虚拟细胞（AIVC）的基础上，前瞻性地提出“AI虚拟肿瘤”概念：通过整合TME中细胞组成、空间组织结构、细胞间通讯和扰动响应规则，将单细胞行为模拟扩展至肿瘤尺度的生态系统动态建模，从而为患者分层、联合用药设计和疗效预测提供新的计算框架。

最后，在免疫治疗方面，文章总结了三个重要前沿方向。首先，在免疫检查点阻断治疗中，CXCL13? T细胞可预测良好治疗反应，而CCR8? Tregs、SPP1? TAMs和LRRC15? CAFs等细胞与治疗耐药密切相关；LAG-3与PD-1协同阻断（Relatlimab + Nivolumab）等联合策略前景可期。其次，在过继细胞治疗领域，CAR-T细胞在血液肿瘤中取得令人鼓舞的疗效，而CAR-M细胞凭借其在实体瘤中的浸润优势，正展现出新的转化潜力并已进入I期临床研究。第三，在个性化癌症疫苗方面，cDC1靶向疫苗有望克服胰腺癌ICB耐药，mRNA新抗原疫苗也在高风险肾细胞癌中显示出良好的安全性和免疫原性。总而言之，这些进展共同勾勒出一条融合肿瘤微环境见解、新一代免疫疗法与人工智能驱动策略的新路径，从而推动基于机制的精准肿瘤免疫治疗（图2）。

图2. 肿瘤免疫治疗的研究进展与未来展望

论文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-026-00043-3

来源：https://mp.weixin.qq.com/s/79-kg28PcPq-kidtKivrJA