综述：ZIF-8及其衍生多孔碳在药物输送应用领域的最新进展

《Inorganic Chemistry Communications》：Recent advances in architecture of ZIF-8 and derived porous carbon for drug delivery application

　　哈里尚卡尔·兰吉特（Harishankar Ranjith）| J.P. 斯泰菲（J.P. Steffy）| S. 苏迪尔·汗（S. Sudheer Khan）
印度泰米尔纳德邦金奈600077，萨维塔大学（Saveetha University）萨维塔医学与技术科学研究所（Saveetha Institute of Medical and Technical Sciences, SIMATS）萨维塔牙科学院及医院（Saveetha Dental College and Hospital）口腔医学与放射学系

**摘要**
本文全面概述了改性沸石咪唑框架-8（ZIF-8）的最新进展及其在各种药物输送系统中的应用。由于其高孔隙率、大表面积、pH响应性降解能力和良好的生物相容性，ZIF-8作为药物载体受到了广泛关注。然而，原始的ZIF-8在生物环境中存在诸多局限性，这促使人们开发了多种改性策略以提升其性能。本文讨论了ZIF-8的不同合成方法，并分析了其优缺点。通过纳米复合材料制备、聚合物涂层、细胞膜涂层、配体功能化、金属掺杂和碳化等改性策略，阐述了这些方法如何增强ZIF-8的稳定性、生物相容性、药物装载效率、靶向能力及可控的药物释放行为。此外，还探讨了影响药物装载和释放效率的关键因素，包括合成参数和颗粒性质、药物特性、装载方法与条件、改性方式以及释放介质的pH值和组成，以确保其安全有效的临床应用。最后，总结了改性ZIF-8系统在癌症治疗、抗菌、抗炎、伤口愈合、骨科、眼科和抗糖尿病药物输送等领域的应用，强调了其多功能性和响应性特点。同时，也讨论了当前在生物安全性、大规模生产和临床转化方面的研究空白与未来发展方向。

**引言**
ZIF-8 [Zn(2-Hmim)2] 是研究最为广泛的金属有机框架（MOFs）之一，因其独特的结构特性和稳定性而备受关注[1]。其结构由锌离子通过2-甲基咪唑（2-Hmim）配体以钠长石拓扑结构进行四面体配位形成，Zn–(2-Hmim)–Zn键角约为145°，构成三维框架，具有约3.4 ?的孔径和约11.6 ?的内部空腔[2]。这种坚固的结构赋予了ZIF-8高化学稳定性、高热稳定性、大比表面积和丰富的活性位点，使其在催化、气体传感、氢储存、能源设备和药物输送等领域具有广泛应用[3][4][5]。与其他MOFs相比，ZIF-8具有较好的生物相容性和较低的毒性，这主要归因于其锌离子和咪唑基配体的组成。锌是生物系统中的必需微量元素，而咪唑是组氨酸（一种氨基酸）的主要成分[6][7]。此外，ZIF-8的多孔性和配位不稳定性使其能够高效装载功能性纳米药物，并表现出pH响应性，从而实现酸性条件下的可控药物释放[8]。这些化学和结构特性使ZIF-8成为多项研究的热点。

ZIF-8的另一个重要特点是其高度可调的形态和孔隙率。它通常形成规则的多面体颗粒，其中菱形十二面体形态最为常见，这种形态源于钠长石框架的对称生长，在溶液合成中始终可见[9]。不过，根据溶剂类型、金属与配体比例、反应时间及添加剂的存在等因素，ZIF-8也可呈现立方体、截角十二面体、球形或二维叶片状形态[10][11]。尽管ZIF-8本质上是微孔材料，但研究表明通过原位封装客体分子、形成缺陷或控制非晶化等方法可精细调节其孔隙率，从而容纳更大分子、纳米颗粒或生物分子[12]。这种调节可扩展孔隙环境，提高材料的应用性能（如传感、催化和药物输送[13]）。ZIF-8可通过其孔隙或颗粒结构装载治疗药物，许多癌症治疗研究利用其pH响应性降解特性，在酸性条件下促进药物释放（这与肿瘤和内体/溶酶体环境相关[14]）。ZIF-8还适用于多种药物输送应用，如抗菌药物输送和骨生长因子输送[15]。作为载体，ZIF-8通过持续释放锌离子发挥治疗效果，锌离子能破坏细菌生态系统并改变膜离子通道[16]。ZIF-8不仅以其原始形式有用，还是改性的理想平台；热解后形成的碳材料具有高比表面积[17]，可封装其他纳米材料形成纳米复合材料，实现长期抗菌效果[18]。改性ZIF-8还能改善材料稳定性、操作性和传输性能[19]。此外，表面功能化（如固定活性分子或配体）及聚合物涂层可提升胶体稳定性和生物活性[20][21]。例如，聚合物稳定的ZIF-8系统可用于靶向和响应性药物输送[22]，改性ZIF-8纳米颗粒还用于眼科药物输送[22]、抗炎治疗[23]、伤口愈合[24]以及蛋白质[25]、酶[26]和基因[26]的输送，展现出广泛的应用前景。

近年来，ZIF-8因相较于其他纳米载体系统的优势而成为有前景的药物输送载体。例如，基于脂质的纳米载体（NLCs）因生物相容性基质和优异的药物封装性能而广泛应用于肿瘤治疗，但存在物理化学不稳定性和储存过程中药物流失的问题[27]。脂质体、聚合物纳米颗粒和介孔二氧化硅纳米颗粒等纳米载体也用于脑部药物输送[28]，但这些系统常面临药物装载量有限、清除速度快和稳定性不足的挑战。基于粘土的纳米材料因层状结构和吸附能力而被考虑用于抗癌治疗，但实现可控和响应性药物释放需进行复杂表面修饰[29]。相比之下，ZIF-8具有更高的药物装载能力和结构稳定性，狭窄的孔径可防止药物提前泄漏；其pH响应性降解特性使其在生理pH下稳定，在肿瘤微环境中快速分解，实现可控药物释放[30]。ZIF-8还可与其他纳米材料结合，形成具有更强靶向性和治疗效果的多功能药物输送系统[31]。ZIF-8降解后释放的锌离子具有额外的抗菌和治疗效果[32]。

除ZIF-8外，其他MOFs如UiO-66、MIL-101(Fe)、HKUST-1和环糊精基MOFs（CD-MOFs）也因药物输送潜力而受到关注。UiO-66是一种锆基MOF，具有高表面积、可调孔隙率、优异的热稳定性和化学稳定性及较低毒性[33]。MIL-101(Fe)是铁基MOF，具有大孔径、介孔笼状结构、高表面积和良好生物相容性，能高效装载治疗分子[34]，但药物装载能力较弱且pH响应性降解能力较弱[35]；MIL-101(Fe)的大孔结构可能导致生理条件下的快速药物释放[36][37]。HKUST-1是一种铜基MOF，具有高孔隙率、高表面积和可控药物释放行为，但其水相和生理环境稳定性较低，金属相关细胞毒性问题需关注[38]。CD-MOFs由碱金属离子和环糊精组成，具有良好生物相容性、低毒性和生物降解性，可通过主客体相互作用提高药物溶解度和生物利用度[39]。尽管已有部分综述探讨了ZIF-8的生物医学和药物输送应用，但多数研究仅关注通用MOFs或简要描述ZIF-8系统，未详细解释不同改性策略对药物装载、稳定性和释放行为的影响。因此，本文系统讨论了ZIF-8的合成方法和改性策略，总结了影响其药物装载和释放效率的关键因素，并探讨了其在抗癌、抗菌、抗炎、伤口愈合、骨科、眼科和抗糖尿病治疗中的应用。

**合成方法**
ZIF-8纳米颗粒的合成方法多样，包括室温溶液搅拌法[40]、水热法[41]、超声辅助法[42]、微波辅助法[43]、微流控法[44]、喷雾干燥法[45]和机械化学法[46]。

**ZIF-8的改性**
ZIF-8作为药物载体具有巨大潜力，但需通过多种改性策略提升实际应用性能，如制备纳米复合材料、聚合物涂层、细胞膜涂层、配体修饰、金属掺杂和碳化等。这些改性方法可增强稳定性、生物相容性、孔隙率和表面积，降低毒性并保护药物。

**影响药物装载和释放效率的因素**
药物装载和释放研究对纳米载体至关重要，因为它们决定了可装载的治疗剂量及其在靶点的释放效率。高装载效率可减少载体用量，而可控的释放行为可提高治疗效果并减少副作用。在ZIF-8基药物输送系统中，这些因素通过多种物理化学机制实现调控。

**改性ZIF-8在多种药物输送中的应用**
得益于改性ZIF-8的优异性能，这些材料已广泛应用于抗癌、抗菌、抗炎、伤口愈合、骨再生、眼科和抗糖尿病治疗等领域。

**研究空白与未来方向**
尽管ZIF-8改性策略取得显著进展，并在抗癌、抗菌、抗炎、伤口愈合、骨科和抗糖尿病治疗中取得成功，但仍存在研究空白。多数研究集中于提升药物装载量和pH响应性释放，而对改性ZIF-8的长期体内行为研究不足。

**结论**
本文总结了ZIF-8作为多功能金属有机框架在药物输送中的优势，包括合成方法和主要改性策略，并探讨了其在不同应用中的性能。与以往综述相比，本文详细分析了不同改性策略对ZIF-8药物输送系统设计和性能的影响，明确了其优势、局限性和临床转化前景。

**致谢**
在本文撰写过程中，作者使用了AI辅助技术ChatGPT和Perplexity来检查语法和拼写错误。

**作者贡献声明**
哈里尚卡尔·兰吉特（Harishankar Ranjith）：撰写初稿、方法设计、数据整理；
J.P. 斯泰菲（J.P. Steffy）：撰写与编辑、数据分析、形式分析、数据整理。苏迪尔·汗（Sudheer Khan）的职责包括：撰写论文（包括审稿和编辑工作）、项目监督、软件开发、研究方法设计、资金筹集、数据分析、以及概念框架的构建。

关于利益冲突的声明：
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

哈里尚卡尔·兰吉特（Harishankar Ranjith）目前担任萨维塔医学院与医院（Saveetha Dental College and Hospitals）的研究实习生，该机构隶属于萨维塔医学与技术科学研究所（Saveetha Institute of Medical and Technical Sciences，简称SIMATS）。他拥有马德拉斯大学（University of Madras）的硕士学位。他的研究兴趣主要集中在先进纳米材料的合成、物理化学性质研究及其在纳米医学中的应用，尤其是靶向药物输送系统和治疗平台方面的研究。