STTT | 关于组蛋白去乙酰化酶抑制剂如何抗癌，之前的猜测错了

　　

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂已被批准用于血液系统恶性肿瘤的治疗，目前正在数百项针对各类癌症及其他疾病的临床试验中接受评估。

几十年来，科学家们一直认为这类药物通过阻断HDAC发挥作用，而HDAC通过改变基因的开启和关闭方式来驱动癌症发展。

然而，贝勒医学院等机构的研究人员挑战了这一传统观点。他们发现，HDAC抑制剂的作用并非仅仅依赖于HDAC的抑制，还可能影响其他信号通路。

这项成果于6月5日发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。它强调，确定HDAC抑制剂的真正分子靶点对于改善癌症治疗至关重要。

共同通讯作者、贝勒医学院副教授Zheng Sun博士表示：“细胞内的DNA缠绕在组蛋白上。人们认为，组蛋白的化学变化，例如添加或去除乙酰基，决定了哪些基因处于活跃状态。”

HDAC能够去除组蛋白上的乙酰基。目前普遍认为，利用HDAC抑制剂提高组蛋白乙酰化水平，可促进有益的基因表达变化，进而延缓癌症进展或导致癌细胞死亡。

“然而，一些研究结果并不支持这种观点，”Sun博士说。“在某些情况下，HDAC并不会促进癌症发展，反而起到抑癌作用。有时，HDAC抑制剂虽能增加组蛋白乙酰化水平，但对基因表达的影响却不大。”

在本研究中，研究人员首先采用多种无偏倚的方法，探究了HDAC与各种癌症类型之间的关系。

他们发现，对于大多数癌症类型而言，HDAC的表达水平或遗传变异与致癌作用并无一致的相关性，既无法预测癌症患者的生存状况，也不与细胞对HDAC抑制剂的反应相关。

共同第一作者、贝勒医学院的Chaitra Rai博士表示：“我们还发现，在小鼠模型中，HDAC抑制剂FK228的抗癌作用与其抑制HDAC的能力无关。”

他们对HDAC抑制剂SAHA进行化学操作，在异种移植结肠癌小鼠模型中消除了其HDAC抑制活性，但其体内抗癌作用不受影响。

因此，尽管某些HDAC抑制剂在特定情况下可能通过HDAC发挥作用，但这项研究表明，这种机制并不像之前认为的那样具有普遍性。

“这些结果表明，HDAC酶活性未必是HDAC抑制剂发挥抗癌作用的实际靶点，”作者在文中写道。“这一发现鼓励研究者全面了解HDAC抑制剂的药效学，并为开发新一代抗癌药物开辟了新途径。”

“我们认为，HDAC抑制剂也可能干扰其他蛋白质，而靶向这些蛋白质或许能抑制癌症，”Sun教授说。“确定HDAC抑制剂的其他分子靶点，是改善癌症治疗的重要一步。”