综述：铁过载、脂质过氧化与细胞衰老之间的新型关联机制——Ferro-Aging

《Free Radical Biology and Medicine》：Ferro-Aging: A Novel Paradigm Linking Iron Overload, Lipid Peroxidation and Cellular Senescence

　　

商高|齐丽杰|白文军|张杰|徐兆尧|赵启超|李年虎|刘伟

山东中医药大学附属医院

摘要

铁在衰老过程中是一把双刃剑，与年龄相关的铁积累是衰老的关键驱动因素，而不仅仅是单一原因；铁稳态的破坏伴随着铁的逐渐积累，会引发氧化应激、线粒体损伤和炎症老化。铁死亡（ferroptosis）和细胞衰老这两个与衰老密切相关的过程，具有共同的上游驱动因素，如氧化应激和脂质过氧化。本研究提出了“铁衰老”（ferro-aging）的新范式，即一种级联反应路径：与年龄相关的铁过载会引发铁催化的活性氧生成和脂质过氧化，最终导致细胞衰老和铁死亡，从而加剧而非独立引发组织功能障碍和与年龄相关的疾病。衰老细胞中的铁积累源于铁吸收、储存和排出的失调，以及铁蛋白吞噬作用（ferritinophagy）的受损和线粒体功能的严重障碍。衰老细胞会获得对铁死亡的抵抗力，导致铁在组织中的持续积累和慢性炎症。铁死亡和细胞衰老相互作用，形成一个正反馈循环，其中脂质过氧化是核心执行者。“铁衰老”参与了神经系统、心血管系统、代谢系统和骨骼系统的多种与年龄相关的疾病。针对铁稳态、脂质过氧化、衰老细胞和线粒体功能进行干预，为抗衰老提供了有希望的方法。本综述阐明了“铁衰老”的含义和机制，并揭示了其作为延缓衰老和治疗与年龄相关疾病的统一目标的潜力。

引言

铁是生物体不可或缺的微量元素，在氧气运输、能量代谢和DNA合成等关键生理过程中起着核心作用 [Harrison AV et al., 2023; Naquin ER et al., 2025]。然而，铁在生物学效应上表现出典型的“双刃剑”特性。随着年龄的增长，多个器官和组织的铁稳态会受到影响，表现为铁的逐渐积累 [Armstrong A et al., 2022; Chen WJ et al., 2022]。这种与年龄相关的铁积累并非良性现象；它直接参与了氧化应激的加剧、线粒体功能的损害以及慢性低度炎症（“炎症老化”）的驱动 [Nakamura T et al., 2019; Gromadzka G et al., 2026]。近年来，铁死亡（一种依赖铁的调控性细胞死亡）的发现极大地加深了我们对铁毒性分子机制的理解 [Zhang XD et al., 2023; Zhang JJ et al., 2021]。铁死亡的核心特征是铁过载和不受控制的脂质过氧化，最终导致细胞膜完整性的破坏 [Ajoolabady A et al., 2019]。同时，细胞衰老（一种细胞周期停滞的稳定状态）是生物体衰老和多种与年龄相关疾病的另一个关键机制 [Yang J et al., 2024; Masaldan S et al., 2019]。研究表明，在衰老背景下，铁死亡和细胞衰老这两个看似独立的生物过程具有许多共同的上游驱动因素，尤其是氧化应激和脂质过氧化 [Monroe TB et al., 2024; Kourti M et al., 2025]。脂质过氧化产生的活性醛类物质（如4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）不仅是细胞损伤的标志物，也是强烈的衰老诱导因子 [Kumar Y et al., 2026]。

将这些相互关联的研究结果整合起来，逐渐形成了一个被称为“铁衰老”（ferro-aging）的概念框架。“铁衰老”描述了一个由与年龄相关的铁过载引发的级联反应路径，通过铁催化的活性氧生成和脂质过氧化得到放大，最终通过诱导细胞衰老和/或铁死亡来驱动组织功能下降和与年龄相关的疾病的发展 [Masaldan S et al., 2019; Kourti M et al., 2025]。这一范式强调，铁不仅仅是衰老过程中被动积累的参与者，而是一个关键的代谢节点，与其他已知的衰老特征紧密相互作用并加以放大。在分子层面，过量的不稳定铁会通过经典的芬顿反应（Fenton reaction）产生高活性的羟基自由基，攻击富含多不饱和脂肪酸的细胞膜和细胞器膜，从而引发脂质过氧化链反应 [Kontoghiorghes GJ et al., 2023]。由此产生的脂质过氧化产物不仅直接损害细胞结构，还作为信号分子激活特定的应激反应途径（如p38/JNK MAPK途径），从而触发细胞衰老或铁死亡程序 [Punziano C et al., 2024]。此外，铁稳态的调控机制（如铁蛋白吞噬作用）也与此过程密切相关 [Ajoolabady A et al., 2019]。

章节摘录

铁稳态的破坏与衰老细胞的生物学特征

衰老细胞的特征，包括不可逆的细胞周期停滞、衰老相关的分泌表型（SASP）以及对程序性细胞死亡的抵抗，越来越被认为是与细胞内金属离子稳态的深刻改变密切相关的，其中铁代谢紊乱尤为突出 [Maus M et al., 2023]。研究表明，无论是什么刺激导致了衰老（如复制性衰老、DNA损伤等），

铁死亡与细胞衰老：相互交织的分子途径和调控网络

铁死亡和细胞衰老并非孤立的生物过程，而是通过共同的代谢特征和分子效应器形成了一个复杂而动态的相互作用网络 [Coradduzza D et al., 2023]。两者都深深植根于氧化还原代谢失衡的土壤中，铁代谢紊乱和脂质过氧化是它们的共同核心生化特征 [Ye Z et al., 2025]。衰老细胞通常会表现出铁的积累 [Thamarath SS et al., 2023; Admasu TD et al., 2023],

脂质过氧化：铁衰老级联反应的核心执行者和放大器

细胞衰老和铁死亡之间的界限模糊，表明决定细胞命运的分子开关可能在于铁依赖性脂质过氧化的强度、定位和下游信号的整合。在“铁衰老”框架内，当由于铁稳态破坏（尤其是游离的、具有氧化还原活性的Fe²⁺）积累的铁未能引发快速的细胞膜破坏性死亡时，持续的亚致死性脂质过氧化就成为了核心执行者。

铁衰老在系统性和器官特异性与年龄相关疾病中的病理作用

铁衰老级联反应的病理后果超出了细胞自身的范围，影响了器官和系统的稳态，成为与多种与年龄相关疾病紧密交织的致病因素 [Song Q et al., 2025]。至关重要的是，生物体的衰老是一个高度协调的多因素过程，由多种相互关联的特征驱动，包括基因组不稳定、表观遗传改变和端粒缩短。在这个多方面的背景下，

针对铁衰老的干预策略：从机制探索到治疗潜力

针对铁衰老级联反应的治疗干预必须超越传统的抗氧化清除方法，后者通常只能延缓症状进展，而不能从根本上阻止衰老过程。鉴于衰老的多因素性质，有效的治疗策略需要多层次的方法：直接重建上游的铁稳态，选择性地消除具有铁死亡抵抗力的衰老细胞，并采用多靶点

铁衰老研究中的挑战、机遇和未来方向

一个核心挑战在于避免将铁衰老简单视为衰老的普遍驱动因素。铁的积累具有依赖情境的效果：虽然在大多数后有丝分裂细胞中过量铁会加剧衰老，但在某些特定环境中，它却支持干细胞的增殖和组织修复。未来的研究必须系统地探讨铁衰老如何与其他衰老机制（如自噬功能障碍、细胞代谢衰退）相互作用，而不是主导这些机制。

CRediT作者贡献声明

商高：撰写——初稿。白文军：撰写——审阅与编辑。齐丽杰：撰写——审阅与编辑。徐兆尧：方法学研究。张杰：数据可视化。李年虎：项目管理。赵启超：数据可视化。刘伟：资金获取

未引用的参考文献

Ajoolabady et al., 2021; Chen et al., 2022; Chen et al., 2024; Chen et al., 2024; Gromova et al., ; Kalykaki et al., 2024; Kontoghiorghes, 2023; Kourti and Kontoghiorghes, 2025; Lenburg et al., 2015; Li et al., 2024; Li et al., 2025; Lowman and Yampolsky, 2023; López-Cabrera et al., 2025; Ma et al., 2022; Masaldan et al., 2018; Mezzanotte and Stanga, 2024; Ouyang et al., 2026; Rauner, 2025; Razi et al., 2025; Rodriguez-Navarro et al., 2020; Su et al., 2022; Teschke, 2024; Wang et al., 2023;

利益冲突

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了山东中医药大学2024年博士生质量提升与创新项目（YJSTZCX2024011）的资助。本研究由上述项目资助并完成。