综述：线粒体动力学与T细胞抗肿瘤免疫

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Mitochondrial dynamics and T cells immunity in cancer

　　

线粒体是动态细胞器，可响应生理与病理刺激持续调整数量、形态及亚细胞分布。这种可塑性由融合、分裂、线粒体自噬及运输等一系列高度协调的过程共同调控，统称为线粒体动力学。其对于调控细胞能量代谢、增殖、分化及迁移至关重要。现有证据凸显了线粒体动力学在抗肿瘤免疫中的关键作用，而其失调会促进肿瘤免疫逃逸。本综述系统阐述了线粒体动力学如何调控T细胞免疫应答的关键阶段——从活化、分化到肿瘤浸润，最终介导肿瘤细胞的识别与清除，并阐明肿瘤细胞通过调控线粒体动力学抑制T细胞免疫的多层面机制。本文旨在为读者提供整合性概念框架，指明将基础研究成果转化为新型“代谢-免疫”联合疗法的未来方向，从而为突破当前肿瘤免疫治疗瓶颈提供理论基础与战略视角。

线粒体动力学及其调控机制

线粒体动力学协调生物发生、分裂、融合、胞内运输、线粒体自噬及嵴重塑等一系列相互关联的过程。其核心遵循“结构适配功能”原则：在高能量需求与应激状态下，融合占主导，形成互联网络以优化能量产出并增强韧性；在增殖、分配与质量控制筛选过程中，分裂占主导，促进胞内分散并为后续清除奠定基础。线粒体自噬清除严重受损或去极化的线粒体以维持质量控制，而胞内运输则将线粒体精准递送至局部高能量需求位点，提供代谢与信号支持。分子层面，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）与核呼吸因子1/2（NRF1/2）、阴阳1（YY1）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）及雌激素相关受体（ERRs）互作启动线粒体生物发生，同时PGC-1α激活上调线粒体转录因子A（TFAM）以驱动线粒体DNA（mtDNA）复制与转录。线粒体自噬的经典PTEN诱导激酶1（PINK1）-Parkin通路中，线粒体损伤时腺嘌呤核苷酸转运体（ANT）与线粒体内膜转位酶44（TIM44）的结合抑制TIM23介导的PINK1入基质降解，使PINK1累积于线粒体外膜（OMM）并经自磷酸化激活，进而招募并磷酸化E3泛素连接酶Parkin，泛素化OMM蛋白标记受损细胞器，最终经自噬接头蛋白识别后被自噬体包裹并由溶酶体降解。嵴重塑由视神经萎缩蛋白1（OPA1）、线粒体接触位点与嵴组织系统（MICOS）复合物及ATP合酶二聚体协同调控：OPA1寡聚化收缩嵴交界处（CJs）并促进ATP合酶二聚化，后者诱导正曲率塑造嵴结构并促进层状结构形成，MICOS复合物则与分选组装机械互作调控CJ形成及线粒体膜接触，任一组分的 dysfunction 均会破坏嵴的生物发生与形态。融合过程始于线粒体融合蛋白（MFN）介导的外膜融合，随后通过OPA1互作完成内膜融合；分裂则由钙调磷酸酶去磷酸化动力相关蛋白1（Drp1），使其在线粒体裂变因子（MFF）、线粒体动力学蛋白49/51 kDa（MID49/51）、裂变蛋白1（FIS1）等受体辅助下从胞质转位至线粒体表面，去磷酸化Drp1寡聚形成裂变复合物驱动膜缢缩。线粒体运输则受细胞应激触发的内质网钙释放与胞质Ca²⁺升高调控，通过隧道纳米管（TNTs）、微囊泡及挤压-内化作用在相邻细胞间转运，缝隙连接通道（GJCs）也可传递钙与信号分子进一步促进该过程。

T细胞免疫与肿瘤中的线粒体动力学

T细胞介导的免疫是适应性免疫的核心组分，在线粒体不仅是其能量枢纽，更是命运决定、组织浸润及效应功能的动态调控中心。本部分系统阐述线粒体动力学如何通过代谢重编程、形态重塑与信号整合精准调控T细胞活化、分化及杀伤全过程，并揭示肿瘤微环境破坏线粒体稳态驱动T细胞功能障碍的关键机制。

线粒体动力学是T细胞命运决定的核心

初始T细胞活化依赖T细胞受体（TCR）识别抗原及共刺激分子的协同信号，细胞因子则调控终末阶段：白细胞介素-2（IL-2）驱动活化T细胞克隆扩增与功能分化，IL-15对记忆T细胞存活、稳态及生成至关重要。这些信号触发胞内级联反应将胞外识别转化为功能改变。TCR活化上调RNA帽甲基转移酶1（CMTR1），其通过甲基化剪接体核心组分U2小核RNA（U2 snRNA）引导线粒体动力学调节因子的选择性剪接偏向促融合蛋白亚型，最终驱动线粒体延长并增强呼吸能力以满足活化代谢需求。活化后T细胞触发内质网Ca²⁺释放，通过双重磷酸化与去磷酸化调控Drp1：钙调磷酸酶介导Ser637去磷酸化、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）介导Ser616磷酸化使其完全激活，Drp1转位至免疫突触外周的pSMAC区域，驱动线粒体分裂与内膜嵴重塑，该过程塑造局部Ca²⁺微环境、促进代谢重编程并进一步激活ERK信号以促进IL-2分泌，最终推动T细胞快速增殖分化为效应T细胞，此时能量代谢以有氧糖酵解为主。IL-15结合IL-15受体（IL-15R）激活JAK-STAT5通路，转录上调肝激酶B1（LKB1），LKB1磷酸化激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），后者进一步促进PGC-1α激活并转位入核，与其他转录因子结合上调OPA1表达，最终促进线粒体融合、增强氧化磷酸化（OXPHOS）水平，驱动细胞分化为记忆T细胞。记忆T细胞依赖融合的线粒体网络维持OXPHOS，OPA1（而非MFN1/2）对维持嵴完整性与OXPHOS活性至关重要，葡萄糖限制可通过AMPK上调OPA1促进T细胞存活，而Drp1敲除则会促进记忆样转变。综上，线粒体动力学是连接胞外信号与T细胞命运决定的核心枢纽，融合向分裂的形态转变匹配了从静息到活化再到效应分化的快速生物合成与细胞因子分泌需求，而分裂向融合的反转则满足了记忆T细胞对代谢效率与长期稳态的内在需求。

线粒体动力学调控T细胞浸润

T细胞向肿瘤组织的迁移浸润依赖于持续的细胞骨架重排与能量供应，这一过程受线粒体动力学精细调控。趋化因子结合相应受体激活MAPK/ERK通路，导致ERK介导的Drp1 Ser616磷酸化并增强其裂变活性，该趋化因子-ERK-Drp1轴（如CCL21）对T细胞迁移至关重要：Drp1缺陷会破坏线粒体分裂并损害免疫监视，而过表达DRP1可促进CD8⁺T细胞肿瘤浸润甚至与PD-1靶向免疫治疗产生协同效应。活化后Drp1使线粒体从融合网络转变为碎片化状态，更小的线粒体经驱动蛋白/动力蛋白沿微管快速运输并聚集于尿嘧啶足，通过为伪足延伸与尿嘧啶足收缩提供局部ATP、经线粒体活性氧（mtROS）调控Rho家族GTP酶、维持钙稳态稳定极性等方式支持迁移，实现持续的细胞外基质迁移。此外，充足的线粒体质量与功能是浸润的必要条件，如氧化苦参碱可通过促进线粒体生物发生、呼吸活性与嵴重塑增强三阴性乳腺癌中CD4⁺与CD8⁺T细胞浸润。需注意的是，迁移过程中的线粒体裂变虽常与糖酵解重编程关联，但重定位的线粒体仍主要依赖OXPHOS满足细胞骨架重塑的高能量需求，即通过空间重组优化OXPHOS的局部能量供应效率。

线粒体动力学调控T细胞效应功能

TCR识别肿瘤抗原后快速激活下游信号级联，通过翻译后修饰而非NFAT、NF-κB、AP-1等转录因子介导的上调激活Drp1，后者转位至线粒体外膜驱动分裂，使线粒体网络从长管状转变为碎片化短杆状并伴随嵴重塑，更小的高度机动线粒体沿细胞骨架快速转运至免疫突触，为T细胞毒性功能提供局部高效能量支持。代谢上，活化T细胞转为以有氧糖酵解为主、辅以适度OXPHOS与脂肪酸氧化（FAO）的混合代谢状态，同时产生适度mtROS作为第二信使放大TCR激活信号，并诱导线粒体自噬清除受损线粒体以维持稳态，保障持续功能。然而肿瘤微环境中的持续抗原暴露会持续激活Akt，消耗PGC-1α并逐步损害肿瘤特异性T细胞的线粒体质量与功能，最终削弱其细胞毒性。此时CD137（4-1BB）等共刺激信号可通过p38-MAPK/PGC-1α通路增强线粒体功能，改善OXPHOS效率、促进线粒体生物发生并提升代谢灵活性，维持CD8⁺T细胞的抗肿瘤能力。线粒体自噬通过PINK1/Parkin、BNIP3/NIX等经典通路清除受损线粒体、调控代谢与信号转导，直接支持T细胞毒性功能与细胞因子分泌，是维持其抗肿瘤效能的关键质量控制机制。综上，T细胞效应功能由快速线粒体分裂驱动，该过程实现代谢重编程并为免疫突触提供局部能量，而效应的持续与耗竭的避免则需要线粒体融合与线粒体自噬的协同参与，三者的平衡确保T细胞在维持抗肿瘤能力的同时避免功能耗竭，体现了效应效力与长期细胞耐久性的关键平衡。

肿瘤细胞通过调控线粒体动力学抑制T细胞免疫

肿瘤微环境中，持续抗原刺激、免疫检查点信号异常及代谢应激共同破坏T细胞的线粒体生物发生、分裂-融合动力学及线粒体自噬，导致结构异常与OXPHOS受损，引发能量衰竭与T细胞耗竭。同时肿瘤细胞可实现双向线粒体转移：将自身受损线粒体递送至T细胞，同时劫持T细胞的健康线粒体，从代谢与细胞器层面协同抑制T细胞免疫功能，最终促进肿瘤免疫逃逸。

持续抗原刺激诱导T细胞线粒体过载

慢性TCR信号上调转录因子Blimp-1，抑制PGC-1α表达，损害线粒体生物发生与动力学，导致线粒体碎片化与功能耗竭；同时持续刺激抑制E3泛素连接酶KLHL6，解除其对PGAM5-Drp1轴的抑制，导致Drp1过度激活、病理性线粒体分裂、生物能危机与ROS累积，加速耗竭进程。此外，慢性TCR、PD-1及代谢应激信号共同抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，质量控制失败导致去极化线粒体累积，进一步破坏线粒体动力学并推动终末耗竭。核心机制在于持续刺激损害ADP偶联的OXPHOS，ATP生成不足限制核苷三磷酸合成、阻断增殖并上调耗竭相关基因，最终在代谢与转录层面共同驱动T细胞耗竭。

多重信号损害T细胞线粒体稳态与功能

免疫检查点信号介导T细胞内源性线粒体损伤：PD-1信号通过抑制ERK1/2与mTOR通路阻碍Drp1的关键磷酸化，抑制线粒体分裂，导致线粒体自噬缺陷与功能失调线粒体异常累积；同时下调嵴结构核心蛋白CHCHD3/10，破坏ATP合成的结构基础，尽管呼吸链超级复合体组装增强，但仍陷入低效产能的恶性循环，最终通过抑制PGC-1α导致线粒体去极化与ROS爆发，并通过GATA1介导的PLPP1抑制推动耗竭T细胞向铁死亡转变。

肿瘤微环境因素与代谢应激共同破坏线粒体结构与功能：肿瘤来源TGF-β可直接抑制T细胞线粒体复合体V（ATP合酶）活性，诱导CD4⁺T细胞“代谢麻痹”，还可下调PGC-1α抑制三羧酸循环代谢；肿瘤微环境中的Meteorin样蛋白（METRNL）通过自分泌/旁分泌作用于CD8⁺T细胞，上调E2F-PPARδ信号通路诱导线粒体去极化，降低OXPHOS并代偿性激活糖酵解，最终导致生物能耗竭。T细胞内缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定表达发挥双重作用：一方面激活丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）阻断丙酮酸进入三羧酸循环，从代谢流层面抑制OXPHOS；另一方面上调miR-24抑制Myc-Mfn1轴，加剧线粒体碎片化，破坏OXPHOS的结构基础。随后T细胞代偿性糖酵解能力也受损，陷入“双重能量抑制”：肿瘤Warburg效应产生大量乳酸形成酸性微环境，直接抑制T细胞多磷酸激酶（PPK）削弱糖酵解能力；肿瘤微环境中积聚的腺苷、PGE2等免疫抑制分子作用于T细胞表面受体，激活蛋白激酶A（PKA）负调控mTORC1通路，进一步损害其代谢适应性。伴随能量代谢崩溃，耗竭程序被启动：功能失调的碎片化线粒体产生过量mtROS，持续激活NFAT信号，上调TOX、NR4A等关键耗竭相关转录因子，最终诱导耗竭相关基因的永久性表达。

线粒体从肿瘤细胞向T细胞的转移进一步抑制T细胞免疫功能

肿瘤细胞通过TNTs、外泌体及缝隙连接通道建立精密的线粒体转运网络，实现细胞器层面的胞间运输以操控T细胞命运。双向线粒体交换中，肿瘤细胞策略性地将携带突变mtDNA、高表达去泛素化酶USP30的功能障碍线粒体通过TNTs或细胞外囊泡转移至T细胞中，USP30抑制Parkin介导的线粒体自噬，使这些线粒体逃避降解并逐渐替换T细胞内源性线粒体池（同型替换），导致代谢重编程失败、ROS水平骤升，最终诱导T细胞衰老与功能耗竭。同时，在资源匮乏的肿瘤微环境中，肿瘤细胞表现出代谢“掠夺”行为，主要通过形成TNTs直接劫取CD8⁺T细胞与自然杀伤（NK）细胞中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）活性完好的健康线粒体，该过程导致免疫细胞代谢受损，表现为OXPHOS崩溃、IFN-γ等效应细胞因子分泌显著减少，而肿瘤细胞则利用劫取的线粒体激活cGAS-STING-I型干扰素通路，增强自身代谢可塑性并促进淋巴结定植与转移。综上，肿瘤细胞通过“倾倒”受损线粒体与“窃取”功能线粒体的双向操作，将免疫细胞从攻击者转化为能量供给者，是肿瘤实现免疫逃逸的精妙高效策略。