《Environmental Pollution》：Polystyrene Nanoplastics Exacerbate Systemic Lupus Erythematosus via Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Formation
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姜婉兰|倪敏|吴敏|徐婷|刘一琳|朱晨娴|王建豪|吕松伟中国常州市苏州大学第三附属医院风湿病学与免疫学系，邮编213003摘要纳米塑料（NPs）是普遍存在的环境污染物，能够穿透生物屏障并破坏免疫稳态。然而，它们引发或加剧自身免疫性疾病（AIDs）（如系统性红斑狼疮（SLE）的免疫
姜婉兰|倪敏|吴敏|徐婷|刘一琳|朱晨娴|王建豪|吕松伟
中国常州市苏州大学第三附属医院风湿病学与免疫学系，邮编213003
摘要
纳米塑料（NPs）是普遍存在的环境污染物，能够穿透生物屏障并破坏免疫稳态。然而，它们引发或加剧自身免疫性疾病（AIDs）（如系统性红斑狼疮（SLE）的免疫毒性潜力仍很大程度上未被探索。在本研究中，我们以聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）为模型，系统地研究了其免疫毒性及其通过中性粒细胞胞外陷阱（NETs）加剧SLE进展的机制。基于人类数据，我们观察到SLE患者的中性粒细胞数量显著减少，血清中的NETs水平升高，这与疾病活动密切相关。体外毒理学评估显示，中性粒细胞迅速摄取PS-NPs，导致由NETs形成引起的浓度和时间依赖性的细胞死亡。体内实验中，使用与环境相关、相当于人类暴露剂量的PS-NPs后，这些纳米塑料在易患狼疮的小鼠肝脏和肾脏中大量积累。这种暴露剂量依赖性地增加了全身NETs水平，并显著加重了SLE的表现，包括严重的肾脏病变、肝脾肿大和自身抗体水平升高。此外，血清代谢组学分析揭示PS-NPs加剧了脂质和氨基酸的失调，突显了NP诱导的免疫毒性的代谢维度。关键的是，使用环磷酰胺（CTX）或双氢青蒿素（DHA）对这一途径进行药理学抑制成功缓解了PS-NPs加重的表型，支持NETs在这种环境毒性中的作用。总体而言，我们的发现表明环境中的PS-NP暴露是AID加重的显著风险因素，为易感人群的健康风险评估提供了重要的机制证据。
引言
在当今高度工业化、以消费为导向的社会中，塑料产品已成为现代生活不可或缺的一部分，应用范围从食品包装、日常用品到建筑材料和医疗设备（Wright和Kelly，2017）。聚苯乙烯（PS）是最广泛生产和使用的塑料之一，普遍用于一次性容器、电子外壳和建筑绝缘材料（Kik等人，2020）。然而，其普遍使用的不良后果日益明显，纳米塑料（NPs）已成为一种特别隐蔽的环境威胁（Liang等人，2025）。纳米塑料被定义为直径小于1000纳米（或在特定研究背景下为100纳米）的塑料颗粒，由于其超微小的尺寸，可以通过多种途径进入人体：摄入、吸入和皮肤接触（Colwell等人，2023；Mofijur等人，2021；Zhang等人，2021）。一旦进入体内，NPs会在全身循环系统中分布并积聚在关键代谢器官（如肝脏和肾脏）中，引发了对其环境生物累积和潜在毒理风险的担忧（Leslie等人，2022；Saraceni等人，2025；Yang等人，2023）。
研究表明，NPs可以轻易穿透生物屏障，转移到细胞内，并引发多种潜在的健康影响，其中对免疫细胞的影响尤为关键（Alahmadi等人，2025；Chen等人，2025；Li等人，2022）。我们之前的工作表明，PS-NPs会破坏巨噬细胞的极化，导致炎症反应失衡（Jiang等人，2024）。此外，NPs还会干扰T细胞和B细胞的增殖和分化，导致对外部刺激的免疫反应失调（Wang等人，2022a）。这种免疫失调在自身免疫性疾病（AIDs）的发病机制中起着关键作用。系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的AID，其特征是多器官损伤，由遗传、环境和微生物因素共同作用引起（Hoi等人，2024）。然而，普遍存在的环境NPs是否通过干扰免疫系统而加剧SLE，仍是环境毒理学和健康风险评估中的一个关键未探索领域。
自身抗原暴露是SLE发病机制中的一个关键初始事件。研究表明，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是SLE患者中致病性自身抗原的主要来源，其全身水平与疾病活动密切相关（Angeletti等人，2021）。尽管NETs通常作为抵御病原体的宿主防御机制，但在SLE的病理生理过程中却具有有害作用（Hidalgo等人，2022；Poli和Zanoni，2023）。从机制上看，NETs具有双重致病作用：（1）作为自身抗原，它们持续激活免疫细胞，触发自身抗体的产生和干扰素-α（IFN-α）的分泌，最终导致慢性组织损伤（Wigerblad和Kaplan，2023）；（2）通过炎症扰动和氧化应激，NETs引起严重的代谢异常，包括脂质代谢和氨基酸失衡（Wang等人，2022b）。虽然NETs在SLE中的内在致病作用已有充分记录，但尚不清楚普遍存在的环境污染物——特别是NPs——是否可以通过干扰这一已存在的病理途径来加剧SLE。了解环境触发因素如何通过已知的致病机制放大自身免疫反应至关重要，而不仅仅是通过全新的途径。
中性粒细胞是NETs的主要来源，在宿主防御中起着关键作用。然而，中性粒细胞是否能够在不发生表型或功能改变的情况下有效处理内化的NPs仍不清楚（Herro和Grimes，2024；Kobayashi等人，2023）。为了填补这一空白并建立与人类相关的毒理学评估病理基线，我们的研究首先证实了人类SLE患者中NETs和中性粒细胞的显著变化。随后，我们以PS-NPs作为代表性的环境污染物，系统研究了NP与中性粒细胞的相互作用及其下游后果。为了确保我们的发现能够应用于实际场景，我们在体内小鼠模型中使用的暴露剂量（2.16–108.4 mg/kg/天）是根据估计的人类每周微/纳米塑料摄入量（0.1–5 g/周）数学转换得出的（Senathirajah等人，2021）。我们的研究表明，中性粒细胞会迅速摄取PS-NPs，这反而通过NETs的形成引发了强烈的、浓度依赖性的中性粒细胞死亡。将这些机制见解扩展到易患狼疮的小鼠身上，我们发现口服摄入的PS-NPs在肝脏和肾脏组织中大量积累。这种与环境相关的暴露显著加剧了SLE的表现，表现为严重的组织病变、自身抗体水平升高和炎症反应增强。此外，全面的代谢组学分析揭示PS-NPs严重扰乱了脂质和氨基酸的稳态，揭示了NP诱导的免疫毒性的代谢维度。为了从机制上验证NETs途径在这种环境毒性中的作用，我们进一步证明，使用环磷酰胺（CTX）或双氢青蒿素（DHA）进行药理学干预有效缓解了PS-NPs加重的狼疮表现，证实了针对NP诱导的自身免疫加重的靶向疗法的有效性。总体而言，这项研究将NP暴露确定为AID加重的先前未被认识的环境风险因素，为易感人群的健康风险评估提供了重要的毒理学证据。
章节片段
用于病理基线的人类血液样本
本研究获得了苏州大学第三附属医院医学伦理委员会的批准（批准编号：2023181），所有程序均严格遵循既定的伦理标准。SLE患者和健康对照组（HCs）均签署了知情同意书。所有SLE患者均符合2019年修订的美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿联盟（EULAR）的分类标准，并且在采样前未接受过任何SLE相关治疗
人类病理基线：NETs与疾病之间的相关性
共有30名未经治疗的SLE患者参与了这项研究。该队列主要由女性患者组成（女性与男性比例为9:1），平均年龄为29.37岁。在临床表现方面，11/30名患者（36.7%）出现皮疹，17/30名（56.7%）有关节受累，12/30名（40.0%）有血液系统异常，9/30名（30.0%）有肾脏受累。所有患者在采样时均未接受过任何SLE相关治疗。
讨论
塑料在环境中会降解为纳米塑料，而聚苯乙烯尤其令人担忧，因为它在食品包装和日常用品中的使用非常广泛，导致人类不可避免地通过摄入途径接触（Ali等人，2021；Leistenschneider等人，2021；Ter Halle和Ghiglione，2021；Zandieh等人，2024）。这些密切的接触途径（口服和皮肤接触）增加了人类暴露于PS-NPs的风险，迫切需要研究其生物学影响（El Kharraf等人，2025）。
结论
总之，本研究确定口服摄入的PS-NPs是SLE加重的环境风险因素。我们的发现表明，PS-NPs暴露会诱导中性粒细胞的NETosis，进而与SLE表现的加重相关。此外，使用CTX或DHA进行药理学干预——这两种方法都能降低NETs水平——缓解了这些NP加重的表型，支持NETosis是PS-NPs加重SLE的关键驱动因素。
CRediT作者贡献声明
倪敏：可视化、方法学、研究。姜婉兰：可视化、方法学、研究。吴敏：撰写——初稿、研究、资金获取。刘一琳：研究。徐婷：可视化。王建豪：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、研究、概念化。朱晨娴：研究。吕松伟：撰写——初稿、项目管理、资金获取、概念化
未引用的参考文献
Martin Lundqvist等人，2008年。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（22204009）、中国博士后科学基金（2024M760298）、常州市健康与 wellness 委员会第11批科技项目（CJ20245017）以及常州市“十四五”高层次健康人才培训项目（2022260）的资助。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
