《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》：Combined effect of anxiety disorder and insomnia on the risk of incident ADRD diagnosis
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背景：焦虑障碍与失眠是老年人群中常见且可干预的疾病状态，但二者对新发阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）风险的独立作用及联合作用仍不明确。
目的：评估焦虑障碍与失眠对新发ADRD风险的独立关联及联合关联。
设计：采用意向性治疗（intention-to-
背景：焦虑障碍与失眠是老年人群中常见且可干预的疾病状态，但二者对新发阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）风险的独立作用及联合作用仍不明确。
目的：评估焦虑障碍与失眠对新发ADRD风险的独立关联及联合关联。
设计：采用意向性治疗（intention-to-treat, ITT）方法的回顾性队列研究，随访期为10年（2014–2023年）。
场景：数据来源于TriNetX Research Network内70家参与医疗机构的去标识化电子健康记录（electronic health record, EHR）数据。
参与者：纳入年龄≥50岁、既往无痴呆且在3年基线期内接受规律门诊照护的成年人（n = 1,868,790）。
测量：采用基于国际疾病分类（ICD）算法识别焦虑与失眠，并将其划分为4个暴露组：两者均无、仅焦虑、仅失眠、焦虑与失眠并存。新发ADRD定义为12个月内出现≥2次诊断编码。采用熵平衡（entropy balancing）控制混杂因素，并使用加权Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）。
结果：基线时，4.1%的参与者仅有焦虑，3.8%仅有失眠，1.1%同时存在两种疾病。随访期间，2.3%的参与者发生ADRD。在加权模型中，与两种疾病均无者相比，仅失眠者ADRD风险升高（HR: 1.12; 95% CI: 1.06–1.19），仅焦虑者风险升高更明显（HR: 1.49; 95% CI: 1.39–1.60），焦虑与失眠并存者风险亦升高（HR: 1.31; 95% CI: 1.06–1.62）。年龄、性别或种族均未显示显著效应修饰作用。
结论：焦虑与失眠均可独立增加ADRD风险，但与焦虑所显示的主要关联相比，失眠的贡献较为有限。二者并存并未带来超出单纯焦虑之上的额外风险。从临床角度看，常规筛查并治疗焦虑及睡眠障碍，是具有可操作性且广泛适用的ADRD预防与促进认知健康老龄化策略。
该文发表于《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》，聚焦焦虑障碍与失眠这两类常见、可干预的晚中年及老年期健康问题，评估其对新发阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的独立影响与联合影响。研究背景在于，ADRD已成为美国最紧迫的公共卫生挑战之一，患病人数持续增长，医疗与照护负担沉重，而现有治疗仍难以实现根治。因此，围绕可修饰危险因素开展预防研究，成为降低未来痴呆发病率的关键路径。既往研究已提示焦虑与失眠分别与认知下降和痴呆风险升高有关，但二者高度共病、在行为和神经生理机制上彼此交织，却很少在痴呆研究中被作为联合暴露进行系统检验，这构成了本研究的直接问题意识。研究人员尤其关注：在真实世界临床人群中，焦虑与失眠是否会产生叠加甚至协同效应，从而进一步提高ADRD发生风险；这种关联是否会因年龄、性别或种族不同而发生变化。
为回答上述问题，研究人员利用TriNetX Research Network中的去标识化电子健康记录（EHR）数据，构建了一个大规模回顾性队列。研究纳入2014年时年龄≥50岁、2011—2013年基线期内每年至少有一次门诊就诊、且基线前无痴呆证据的成年人，最终分析样本为1,868,790人。研究采用意向性治疗（ITT）框架，根据基线期暴露状态将对象固定分组，并在2014—2023年进行10年随访。研究结果表明，焦虑与失眠均与新发ADRD风险升高相关，但焦虑的关联强度明显高于失眠；同时存在焦虑和失眠者虽表现出更高的临床复杂性和医疗负担，但其ADRD风险并未超过单纯焦虑组。论文的重要意义在于，它将焦虑和失眠从以往“分别考察”的模式推进到“联合评估”的层面，并指出在痴呆预防实践中，焦虑可能是更强的风险指示因素，而失眠则表现为较温和但仍具有公共卫生意义的独立风险因素。
就主要技术方法而言，研究基于TriNetX多机构EHR样本开展回顾性队列分析，样本来自70家医疗机构；采用ICD诊断编码界定焦虑障碍、失眠及ADRD结局，其中ADRD要求12个月内至少2次相关诊断编码；以年龄、性别、种族、地区、门诊利用、躯体共病、精神共病、物质使用障碍及持续用药等为协变量；使用熵平衡（entropy balancing）对四组暴露人群进行再加权以控制混杂；随后应用加权Cox比例风险模型估计风险比，并进一步开展按种族、性别、年龄分层分析及敏感性分析。
在研究结果部分，论文首先在“Demographic and baseline characteristics overall and by anxiety and insomnia status at baseline”中报告了基线特征。结果显示，队列总体以65岁以下、女性和白人为主。不同暴露组在基线特征上存在显著差异。与既无焦虑也无失眠者相比，焦虑组、失眠组及共病组更常见于50–64岁和女性。尤其是焦虑与失眠共病组，具有最高的高医疗利用率，且在抑郁、双相障碍、物质使用障碍以及多类精神科与心代谢药物使用方面负担最重。这一部分说明，共病人群并非只是两种症状简单相加，而是在临床上构成了一个医学与精神病学复杂性最高的亚群。
在“Dementia events - cumulative incidence % and incidence rate per 10,000 person-years”中，研究人员报告了ADRD事件发生情况。10年随访中，共有42,234人发生新发痴呆，占总样本2.3%，总体发病率为每10,000人年28.8例。既无焦虑亦无失眠组的痴呆发病率最低，为27.6/10,000人年；仅失眠组升高至36.7/10,000人年；仅焦虑组为44.9/10,000人年；焦虑与失眠共病组为43.6/10,000人年。按种族、性别和年龄分层后也可观察到类似梯度，提示焦虑与失眠相关的痴呆风险增加具有较稳定的总体趋势。
在“Results from cox proportional hazard models estimating the association of anxiety and insomnia on incident dementia”中，研究人员进一步比较粗模型与加权模型。未经加权时，与无焦虑/失眠者相比，仅失眠者痴呆风险增加32%，仅焦虑者增加62%，焦虑与失眠共病者增加57%。在经熵平衡处理后，这些估计值有所减弱，但仍保持统计学显著：仅失眠组HR = 1.12，仅焦虑组HR = 1.49，共病组HR = 1.31。该结果表明，在控制大量可测混杂因素后，焦虑和失眠均表现为独立危险因素，但焦虑与ADRD之间的关联更为突出；同时，共病并未显示出超越单纯焦虑的额外增量风险。
在分层与敏感性分析部分，研究人员检验了效应异质性。按种族（白人、黑人、亚洲人）、性别（男性、女性）及年龄（50–64岁、65–74岁、≥75岁）进行分层后，所有交互作用检验均未达到统计学显著，说明焦虑和失眠与ADRD风险之间的关联并未因这些人口学变量而明显改变。此外，剔除美国境外医疗机构样本后，加权风险估计几乎不变；在将焦虑重新定义为不包括创伤后应激障碍（PTSD）和强迫障碍（OCD）后，结果总体保持一致，仅焦虑组和共病组的效应值略有减弱。这些分析支持主要发现具有稳健性。
讨论部分强调，本研究最重要的发现是：焦虑和失眠均是ADRD的独立风险指标，但焦虑的作用强于失眠，而二者共存并未形成高于焦虑单独存在时的风险。研究人员指出，这一结果与最初假设并不一致。论文从机制层面总结，焦虑与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）失调、糖皮质激素相关海马脆弱性以及慢性应激诱导的神经炎症密切相关，这些过程均与阿尔茨海默病发生发展有关；失眠则更多通过类淋巴系统（glymphatic system）清除受损、β-淀粉样蛋白和tau蛋白等神经毒性蛋白积聚，以及睡眠碎片化相关炎症途径影响ADRD风险。由于这些通路存在重叠，失眠在与焦虑共病时可能不再提供可测量的额外风险信息。研究还指出，共病组规模仅占1.1%，统计效能有限，也可能使微弱交互作用难以检出。
论文同时总结了若干局限性。首先，失眠主要依据ICD编码识别，而临床编码对失眠的漏检较多，可能导致暴露误分，从而使效应估计偏向零值。其次，共病组样本比例较低，限制了对协同效应的识别能力。第三，尽管研究采用基线暴露界定、排除基线痴呆并设置最短随访期，以降低前驱期偏倚和反向因果，但焦虑症状和睡眠觉醒异常本身也可能是痴呆早期行为或神经生理表现，因此残余的前驱期效应仍不能完全排除。第四，尽管熵平衡处理了大量已测混杂因素，但TriNetX数据不包含APOE ε4基因型等关键遗传风险因素，也未追踪基线后抗焦虑或催眠治疗的具体类型、剂量与持续时间。第五，研究结局采用全因ADRD识别算法，难以区分阿尔茨海默病、血管性痴呆等具体亚型，也未将轻度认知障碍（MCI）作为单独结局加以分析，因此结果主要反映的是显性临床痴呆风险。
研究结论部分可译为：这项大型多卫生系统队列研究表明，晚中年到老年期的焦虑障碍与失眠均与新发ADRD风险升高相关。与两者均无者相比，焦虑使风险增加近50%，失眠则带来较温和但具有意义的12%风险增加。尽管焦虑与失眠共病者具有最高的总体临床和精神病学负担，但其ADRD风险并未超过单纯焦虑者，且未发现年龄、性别或种族方面的效应修饰证据。总体而言，焦虑是一个更强且具有广泛适用性的痴呆易感性指示因素，而失眠则发挥较弱但独立的作用。从公共卫生和临床实践角度看，常规评估并及时治疗焦虑，同时重视睡眠障碍管理，是促进健康认知老龄化的有前景策略。
