综述：牙周炎与脂肪肝的相关性及牙周治疗对非酒精性脂肪性肝病的改善

《Frontiers in Oral Health》：The correlation between periodontitis and fatty liver and the improvement of NAFLD by periodontal treatment

　　

背景：新近证据凸显了牙周炎与非酒精性脂肪性肝病之间存在病理生理学层面的相互作用，然而其机制基础与治疗学意义仍存在争议。本综述通过“口腔-肠道-肝轴”与“口腔-肝轴”系统阐明二者之间的分子串扰机制。方法：研究人员采用 `PubMed`、`Scopus` 与 `Web of Science` 开展了综合性文献回顾，检索关键词涵盖牙周疾病与非酒精性脂肪性肝病相关术语。结果：对16项原始研究的分析显示，牙周炎及其相关病原体可通过多条途径促进非酒精性脂肪性肝病进展：（1）激活肝脏炎症反应，表现为白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高；（2）加重代谢失调，表现为胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）与天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高；（3）破坏口腔-肠道-肝轴。值得注意的是，非手术牙周治疗显示出治疗潜力，其可在改善牙周健康的同时，通过降低肝脏促炎性细胞因子与促纤维化介质而减轻非酒精性脂肪性肝病进展。结论：牙周炎可能经由口腔-肝轴与口腔-肠道-肝轴加重全身性炎症，诱导胰岛素抵抗并促进非酒精性脂肪性肝病发生发展。非手术牙周治疗可改善非酒精性脂肪性肝病，但现有研究的方法学异质性提示仍需进一步前瞻性研究以阐明二者关系。

1 引言

牙周炎是一种累及牙支持组织的慢性炎症性疾病，其特征为细菌性牙菌斑诱导的免疫介导性牙槽骨与牙龈软组织破坏，并可导致多种口腔健康并发症。近年来，牙周炎的健康影响已不再局限于口腔局部，而是被认为与多种系统性疾病相关。除心血管疾病、肾脏疾病及精神心理障碍外，动物研究与人群研究均提示牙周炎与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间可能存在关联。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指在无显著饮酒背景下发生的肝脏脂肪过度沉积性疾病，通常与肥胖、糖尿病及代谢综合征相关，但亦可见于非肥胖个体。尽管代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）这一术语近年被提出以强调代谢紊乱的重要性，NAFLD 仍是当前文献中的主要称谓。该病关键标志包括肝转氨酶升高〔丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）〕、氧化应激增强以及肝活检病理改变。其疾病谱涵盖单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化乃至肝硬化。文章指出，NAFLD 患病率高、疾病负担重，而特异且高效的治疗仍较有限。其发病机制也已由传统“二次打击”学说逐渐转向“多重平行打击”理论，即肠道微生物群失衡、表观遗传改变及环境因素等共同参与疾病发生发展。在此背景下，牙周炎所致口腔炎症与口腔微生态病理性转变，被认为与 NAFLD 的发生和进展密切相关。

在研究设计方面，本文通过 `PubMed`、`Scopus` 和 `Web of Science` 对相关文献进行范围性回顾，纳入观察性研究、临床试验及动物实验，重点关注以牙周炎或牙周致病菌为暴露因素，并报告 NAFLD 或 MAFLD 结局指标的原始研究。作者指出，既往流行病学与临床研究虽大量探讨了牙周炎与 NAFLD 的联系，但结论并不一致，因此本综述旨在综合不同研究类型的证据，阐明二者的特异性关联，并进一步评估非手术牙周治疗对 NAFLD 改善的潜在意义。

2 牙周炎、牙周致病菌与 NAFLD

2.1 牙周炎与 NAFLD 的临床相关性：当前证据与争议

本节首先指出，牙周炎与 NAFLD 是否存在直接关联仍具争议。NAFLD 与代谢综合征之间本就存在双向影响关系，而糖脂代谢紊乱、氧化应激与慢性炎症均是 NAFLD 的关键致病因素。与此同时，宿主微生物群改变在 NAFLD 发病中的作用亦日益受到重视。由于牙周炎可升高多种全身炎症标志物，因此被视为 NAFLD 的潜在危险因素之一。

然而，围绕牙周炎与 NAFLD 特异性关联的现有研究结果并不一致。文章认为，造成差异的重要原因之一在于牙周炎诊断标准不统一。部分研究依据临床参数，如临床附着丧失（CAL）、探诊深度（PD）、探诊出血（BOP）、社区牙周指数（CPI）及失牙情况；另一部分研究则采用微生物学参数，如针对伴放线放线杆菌（A. actinomycetemcomitans）、核梭杆菌（F. nucleatum）与牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）的 IgG 抗体滴度，或对 P. gingivalis 的分离检出。作者特别强调，细菌负荷测定反映的是病原体转位，而不应被简单视为牙周炎的诊断标准。

综合观察性研究结果，除个别研究外，多数研究均报告牙周炎与 NAFLD 存在显著相关性。但两项荟萃分析结论并不一致：一项仅纳入使用临床参数界定牙周炎的研究，认为当前证据尚不足以确立二者联系；另一项则认为二者存在明显相关性，但在校正多种代谢参数后，该关联减弱，提示代谢异常本身而非牙周炎本身，可能是 NAFLD 的易感基础。作者进一步指出，仅以牙周诊断标准差异解释研究异质性并不充分，还应关注研究人群、样本量以及代谢混杂因素的处理方式。尤其是体重指数、糖尿病、血脂异常等关键变量若控制不足，可能导致观察到的关联被夸大或失真。部分东亚大样本横断面研究在校正相关代谢因素后，仍可观察到显著关联；而另一些研究由于仅依赖自报合并症信息，可能低估了代谢混杂的影响。

此外，不同种族和遗传背景可能通过炎症反应特征、肠道微生态组成或生活方式差异，调节个体对牙周炎与 NAFLD 的易感性。作者据此认为，目前尚不能明确牙周炎究竟是 NAFLD 的独立危险因素，还是共享炎症-代谢失衡背景中的一个标志物或放大器。要回答这一问题，仍需更大规模、设计更严谨且异质性更低的临床研究与荟萃分析。

2.2 牙周致病菌诱导 NAFLD 的机制：口腔-肠道-肝轴与口腔-肝轴

本节围绕牙周致病菌与 NAFLD 之间的机制联系展开，指出相关研究主要聚焦于三类核心牙周致病菌，即伴放线放线杆菌（A. actinomycetemcomitans）、核梭杆菌（F. nucleatum）及牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）。采用微生物学诊断参数的多项临床研究提示，尤其是 P. gingivalis 的存在，与 NAFLD 的发生和进展具有显著关联。作者归纳认为，牙周致病菌主要通过两条路径参与 NAFLD 发病，即以系统性炎症为核心的口腔-肝轴，以及以肠道菌群失衡为核心的口腔-肠道-肝轴。

2.2.1 口腔-肝轴

口腔-肝轴是指口腔微生物群、其代谢产物与肝脏之间形成的跨器官通讯网络，其核心机制包括微生物转位、系统性炎症及代谢重编程。牙周炎患者因牙龈溃疡及结缔组织破坏形成深牙周袋，使牙周致病菌及其代谢产物更易进入血循环，并到达肝脏，引发肝细胞损伤以及糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗与肝纤维化。

在诸多病原中，P. gingivalis 被认为是推动 NAFLD 进展的重要危险因素。其4型菌毛（FimA）抗体滴度与肝纤维化进展显著相关。动物实验显示，经口接种标记的 P. gingivalis 后，可在肝脏中检出该菌，提示其可由口腔发生远隔定植；高血糖状态下这种转位更加明显，可能与血管内皮损伤有关。P. gingivalis 来源的 gingipains 可增加血管通透性并抑制白细胞跨内皮迁移，从而为病原体远处定植提供条件。到达肝脏后，P. gingivalis 可直接抑制蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β（Akt/GSK-3β）信号通路及糖原合酶磷酸化，减少糖原合成；同时通过上调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）间接削弱肝糖原合成。

除直接定植外，P. gingivalis 衍生的脂多糖（LPS）进入循环后可诱导内毒素血症，促进肝脂肪变性与纤维化。循环中的 LPS 可激活 Toll 样受体 2/4（TLR2/TLR4），导致巨噬细胞及其他免疫细胞分泌 TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-8（IL-8）等促炎因子，并通过核因子-κB（NF-κB）和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路促进细胞内脂质沉积和炎症反应。进一步研究还提示，P. gingivalis 来源细胞外囊泡（EVs）可经 TLR2/纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）轴激活 PI3K/Akt/NF-κB 通路，上调肝脏 PAI-1 表达；其蛋白酶还能直接水解胰岛素受体（INSR）的功能性结合域，损害胰岛素结合并诱导胰岛素抵抗，且可通过蛋白酶激活受体-2（PAR-2）与转化生长因子-β（TGF-β）通路活化肝星状细胞（HSCs），促进肝纤维化。

另一方面，F. nucleatum 由于具有共聚集特性，可促进其他牙周细菌转运，并影响肝脏脂质合成。其在肝脏定植后可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号级联，增强糖酵解与脂质生成。相关研究还发现，口服接种 F. nucleatum 的载脂蛋白E基因敲除（ApoE^?/?）小鼠表现为体重、肝重及血清和肝脏炎症因子与脂质水平均升高，其核心机制之一可能是抑制核因子E2相关因子2/Kelch样ECH相关蛋白1（Nrf2/Keap1）抗氧化通路，从而促进肝脂肪变性。

2.2.2 口腔-肠道-肝轴

口腔-肠道-肝轴指连接口腔、胃肠道和肝脏的复杂双向通讯网络，由微生物群、其代谢产物以及免疫炎症信号共同介导。牙周炎通常伴随口腔微生态失衡，表现为关键致病菌增殖和微生物多样性下降。来自牙周袋的条件致病菌可随吞咽进入肠道，进而诱导肠道菌群失衡，破坏上皮紧密连接，增加肠道通透性，使 LPS 等细菌代谢产物更易经门静脉进入肝脏，最终驱动全身代谢失调、肝脏炎症与脂肪沉积。

文章援引动物研究指出，将牙周炎患者来源的唾液微生物群灌胃至肥胖小鼠后，可引起肠道菌群组成改变和肠屏障功能障碍，促使更多 LPS 转位至肝脏，并上调 TLR4、IL-1β、吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）及芳香烃受体（AhR）表达，最终加重肝脏炎症与脂质沉积。另有研究表明，P. gingivalis 感染可扰乱葡萄糖和脂质稳态，引发肝脏炎症与肠道失衡，并使小鼠肠道菌群中拟杆菌门/厚壁菌门比值升高；在系统性炎症出现之前，肠道菌群改变已先行发生，提示肠道微生态重塑可能是牙周致病菌推动 NAFLD 的关键早期事件。

3 牙周炎治疗对 NAFLD 进展的影响

本部分主要总结非手术牙周治疗对 NAFLD 或 NASH 的调节作用。作者指出，现有基础与临床研究均提示，非手术牙周治疗具有同时改善牙周状态与减缓肝脏病变进展的潜力。相关干预主要包括抗炎/抗菌治疗、酸性鞘磷脂酶（ASMase）抑制、微生态靶向治疗以及牙周基础治疗。

3.1 抗生素治疗及其在炎症调控中的作用（如 Azithromycin、Amitriptyline）

抗炎方案，尤其是抗菌药物治疗，是目前研究最多的兼顾牙周炎与 NAFLD 的策略。研究显示，局部使用1%阿米替林凝胶联合阿米替林漱口液，可显著降低唾液中 TNF-α、前列腺素E₂（PGE₂）与一氧化氮水平，从而改善牙周炎。针对 P. gingivalis 感染的小鼠 NASH 模型，局部或全身应用阿奇霉素（Azithromycin）可显著减轻肝脏促炎因子表达，抑制半乳糖凝集素-3（galectin-3）与磷酸化 Smad2（pSmad2）等纤维化介质，减少肝脏冠状样结构形成，并降低 NAFLD 活动评分（NAS）与纤维化面积，提示其对牙源性感染驱动的 NASH 具有明确干预潜力。

3.2 以丙咪嗪靶向 ASMase

作者介绍，相关研究将牙周炎加重 NAFLD/NASH 的关键机制归因于胰岛素抵抗增强与肝脏炎症加剧。作为 ASMase 抑制剂，盐酸丙咪嗪能够降低胰岛素抵抗和肝脏炎症，从而同步改善 NASH 与牙周炎。这提示 ASMase 可能是连接牙周炎与脂肪性肝病的重要分子靶点，也是未来干预策略中的潜在方向。

3.3 微生物群靶向治疗（益生菌、益生元、细菌素）

鉴于牙周炎可由口腔菌群失衡进一步引发肠道菌群失衡并促进 NAFLD，因此调节微生态的治疗策略具有较强理论前景。临床随机对照试验显示，合生元干预可改善 NAFLD 患者的肝功能、炎症及纤维化指标；系统评价也表明，益生菌或合生元补充有助于改善肝功能、肝脏硬度及血清肝损伤标志物。乳杆菌属（Lactobacillus spp.）是研究最为深入的益生菌之一，不仅有助于纠正口腔及全身微生态紊乱，还可通过减少肠道脂肪酸吸收而减轻肝脂肪变性。特定菌株如动物双歧杆菌乳亚种 HN019，可减少牙周炎模型中的牙槽骨丧失，并改善肠绒毛高度、隐窝深度及肝脏脂质生成相关基因上调。由乳酸乳球菌产生的细菌素 Nisin 亦可重塑口腔、肠道及肝脏微生物群组成，减少肝脂质沉积与氧化应激损伤。总体而言，益生菌、益生元及细菌素在牙周炎相关 NAFLD 中具备较好应用前景，但直接针对该共病状态的证据仍较有限。

3.4 其他非手术干预措施

本节指出，改善口腔卫生和实施机械性牙周基础治疗，同样可能对 NAFLD 产生积极影响。韩国大规模人群研究发现，刷牙频率与 NAFLD 风险呈负相关，每日刷牙≥3次者风险显著低于≤1次者，且这一保护效应在吸烟者与糖尿病患者等高危亚组中更为明显。龈上龈下洁治与根面平整（SRP）在实验模型中可下调肝脏脂肪酸转运蛋白 CD36 的 mRNA 与蛋白表达，减少肝内脂肪堆积，改善胰岛素抵抗并降低 C 反应蛋白（CRP）水平，从而缓解牙周炎诱导的系统性炎症。另一些辅助性抗炎/抗氧化制剂，如菠萝蛋白酶（bromelain），则可在降低牙龈出血指数（GBI）、牙齿松动度（TM）与探诊袋深度（PPD）的同时，减轻氧化应激、改善血脂异常并降低 ALT、AST 水平。作者据此认为，强化口腔卫生、规律专业洁治及适当辅助抗炎/抗氧化治疗，可能构成延缓 NAFLD/NASH 进展的重要非药物策略。

不过，作者也强调现有证据向临床转化时仍需谨慎。抗生素疗效主要来自动物模型，且长期应用存在耐药风险；针对牙周炎相关 NAFLD 患者的益生菌随机对照研究仍不足。相比之下，非手术牙周治疗与口腔卫生改善具有更直接的临床可操作性及较佳的风险-获益比，未来亟需高质量人体随机对照研究以明确其因果疗效与适用人群。

4 结论

综上，牙周疾病作为多种系统性疾病的相关危险因素，其局部慢性炎症具有明确的全身效应。对于牙周炎与 NAFLD 之间的机制联系，低度慢性炎症的系统性扩散、胰岛素抵抗的诱导以及二者的协同作用，构成了促进 NAFLD 发生发展的关键生物学基础。牙周致病菌，尤其是 P. gingivalis，可通过释放 LPS 与促炎细胞因子参与胰岛素抵抗形成。非手术牙周治疗（NSPT）则显示出调节 MAFLD 与 NASH 进展的潜力，为将抗牙周炎策略拓展至脂肪性肝病干预提供了理论依据。

然而，现有证据仍存在明显局限，尤其是研究间在人群种族、牙周炎与 NAFLD/MAFLD 诊断标准及研究时代背景等方面具有较大异质性。因此，未来需开展更大规模、设计更规范的前瞻性临床研究及严格控制异质性的荟萃分析，以进一步确认因果关系，并为临床实践提供更稳健的证据支持。