增强血红素合成可减轻体内病理性α-突触核蛋白的传播

《Acta Neuropathologica Communications》：Enhancing heme synthesis attenuates pathological α-synuclein propagation in vivo

　　

摘要

神经元内α-突触核蛋白（αS）的积累是帕金森病和路易体痴呆发病机制中的核心事件。αS病理在整个中枢神经系统中的扩散通过种子依赖性传播机制促进疾病进展，但目前仍缺乏能够改变疾病进程的疗法。我们之前报道过卟啉化合物在体外能够抑制αS的聚集；然而，由于卟啉分子量较大，它们难以穿透血脑屏障（BBB）。血红素是一种卟啉衍生物，通过血红素生物合成途径由5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）合成。在本研究中，我们探讨了5-ALA是否能够调节αS的积累和传播。尽管卟啉化合物在体外能够抑制αS的聚集，但5-ALA本身并无此效果。然而，用5-ALA处理小鼠原代神经元后，血红素的合成增加，并抑制了依赖种子的αS聚集，这表明细胞内血红素可能在调节αS传播中起作用。我们进一步在体内αS传播模型中评估了5-ALA的效果。将预先形成的αS纤维单侧注射到野生型小鼠的纹状体中，随后连续4周以三种剂量（0、1.7和20 mg/kg/天）口服给予5-ALA。生化分析显示，5-ALA显著减少了不可溶性αS向对侧半球的传播。免疫组化分析发现，5-ALA处理组中杏仁核和黑质的磷酸化αS病理显著减少。总体而言，这些结果表明，口服5-ALA可以在体内抑制αS的传播，可能是通过增强细胞内血红素的合成实现的。调节血红素生物合成途径可能成为治疗突触核蛋白病的一种新策略。